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Efectos de N-acetil-L-leucina en Gangliosidosis GM2 (enfermedad de Tay-Sachs y Sandhoff): un ensayo en fase II multinacional, multice¿ntrico, sin enmascaramiento para los pacientes y con enmascaramiento para los evaluadores.

Fecha: 2019-06. Area: Enfermedades [C] - Anormalidades congénitas, hereditarias y neonatología [C16].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-004406-25.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un ensayo sobre la eficacia y la seguridad de N-acetil-L-leucina en Gangliosidosis GM2 (enfermedad de Tay-Sachs y Sandhoff).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Anormalidades congénitas, hereditarias y neonatología [C16].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Efectos de N-acetil-L-leucina en Gangliosidosis GM2 (enfermedad de Tay-Sachs y Sandhoff): un ensayo en fase II multinacional, multice¿ntrico, sin enmascaramiento para los pacientes y con enmascaramiento para los evaluadores.

INDICACIÓN PÚBLICA Gangliosidosis GM2 (enfermedad de Tay-Sachs y Sandhoff).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Gangliosidosis GM2 (enfermedad de Tay-Sachs y Sandhoff).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Consentimiento informado por escrito y firmado por el paciente o su representante legal o padre/madre

2.Paciente masculino o femenino ¿ 6 an¿os en Europa O BIEN ¿18 an¿os en Estados Unidos con un diagno¿stico confirmado de Gangliosidosis GM2 en el momento de firmar el consentimiento informado. Diagnóstico confirmado, es decir, características clínicas y prueba genética positiva GM2-gangliosidosis causada por deficiencia de ¿-hexosaminidasa resultante de mutaciones en el gen HEXA o HEXB

3.Se incluira¿ a las mujeres en edad fe¿rtil, definidas como mujeres premenopa¿usicas capaces de quedarse embarazadas, si son sexualmente inactivas (sin relaciones sexuales durante 14 di¿as antes de la primera dosis y confirman que continuara¿n hasta 28 di¿as despue¿s de la u¿ltima dosis) o si utilizan uno de los siguientes me¿todos anticonceptivos de alta eficacia (es decir, si se usa de manera consistente y correcta, la tasa de ineficacia es <1 %) 14 di¿as antes de la primera dosis y hasta 28 di¿as despue¿s de la u¿ltima dosis:
a)Dispositivo intrauterino (DIU).
b)Esterilizacio¿n quiru¿rgica del compan¿ero (vasectomi¿a de 6 meses como mi¿nimo).
c)Me¿todo anticonceptivo hormonal combinado (que contiene estro¿geno o progesta¿geno) asociado con la inhibicio¿n de la ovulacio¿n (ya sea oral, intravaginal o transde¿rmico).
d)Anticoncepcio¿n hormonal con u¿nicamente progesta¿geno asociada con la inhibicio¿n de la ovulacio¿n (ya sea oral, inyectable o implantable).
e)Sistema de liberacio¿n hormonal intrauterino (SIU).
f)Ligadura/oclusio¿n de trompas bilateral.

4.Las mujeres que no esta¿n en edad fe¿rtil deben haber sido sometidas a una de las siguientes intervenciones de esterilizacio¿n al menos 6 meses antes de la primera dosis:
a)esterilizacio¿n histerosco¿pica;
b)ligadura de trompas bilateral o salpingectomi¿a bilateral;
c)histerectomi¿a;
d)ooforectomi¿a bilateral;
O BIEN estar posmenopa¿usica con amenorrea durante al menos un an¿o antes de la primera dosis y presentar niveles se¿ricos de la hormona foliculoestimulante (FSH) compatibles con el estado posmenopa¿usico. Los ana¿lisis de FSH en las mujeres posmenopa¿usicas deben hacerse durante la seleccio¿n. Los niveles de FSH deben situarse en el intervalo posmenopa¿usico, tal y como sea determinado por el laboratorio central.

5.Los pacientes masculinos no vasectomizados aceptan usar un preservativo con espermicida o abstenerse de tener relaciones sexuales durante el estudio hasta 90 di¿as despue¿s de la u¿ltima dosis de la medicacio¿n del estudio y la pareja femenina acepta cumplir con los criterios de inclusio¿n 3 o 4. Para los pacientes masculinos vasectomizados que se hayan sometido a la intervencio¿n 6 meses antes (o ma¿s) del inicio del estudio, se requiere que usen preservativo durante la relacio¿n sexual. Si el paciente masculino ha sido sometido a la vasectomi¿a en un peri¿odo menor a 6 meses antes del inicio del estudio, debe cumplir las mismas restricciones que un varo¿n no vasectomizado.

6.Si es un paciente masculino, debe aceptar no donar esperma desde la primera dosis hasta 90 di¿as despue¿s de la u¿ltima dosis.

7.Los pacientes deben cumplir los para¿metros siguientes:
a)Una puntuacio¿n de SARA de 5 ¿ X ¿ 33 puntos (sobre 40)
Y
b)O bien:
i.En el intervalo 2-7 (del intervalo 0-8) de la prueba secundaria de marcha de la escala SARA
O BIEN
ii.Ser capaz de llevar a cabo la prueba del clavijero con nueve orificios de la mano dominante (PC9O-MD) (prueba secundaria de SCAFI) en 20 ¿ X ¿150 segundos.

8.Peso ¿15 kg durante la seleccio¿n.

9.Los pacientes esta¿n dispuestos a revelar sus medicamentos/tratamientos actuales para (los si¿ntomas) de la Gangliosidosis GM2, incluyendo los de la lista de medicamentos prohibidos. Se permite el uso de medicamentos o terapias prohibidas (p. ej., foniatri¿a/logopedia concomitante y fisioterapia) en caso de que:
a)El investigador no crea que la medicacio¿n o la terapia interfieran en los resultados o el protocolo del ensayo
b)Los pacientes mantengan una dosis o una duracio¿n y un tipo de terapia estable durante al menos 6 semanas antes de la visita 1 (valoracio¿n inicial 1)
c)Los pacientes este¿n dispuestos a mantener una dosis estable o a no cambiar su terapia durante la duracio¿n del estudio.

10.Una comprensio¿n de las implicaciones de la participacio¿n en el estudio, proporcionada en la informacio¿n por escrito del paciente y el consentimiento informado por parte de los pacientes o de su representante legal/padres, y que demuestre la voluntad de cumplir con las instrucciones y de asistir a las visitas de estudio requeridas (en el caso de los nin¿os, este criterio tambie¿n se evaluara¿ en los padres o tutores designados).

CRITERIOS EXCLUSIÓN No se incluira¿ a un paciente en el estudio en caso de poderle aplicar uno o ma¿s de los criterios siguientes:
1.Pacientes asintoma¿ticos

2.El paciente tiene características clínicas de la enfermedad de Tay-Sachs o Sandhoff gangliosidosis, pero un resultado completamente negativo en una prueba genética previa para la gangliosidosis GM2 causada por deficiencia de ¿-hexosaminidasa resultante de mutaciones en el gen HEXA o HEXB

3.Pacientes que presentan alguno de los siguientes si¿ntomas:
a)Diarrea cro¿nica.
b)Pe¿rdida de la visio¿n sin causa aparente.
c)Neoplasias malignas.
d)Diabetes mellitus de tipo 1 (insulinodependiente).
e)Antecedentes de hipersensibilidad conocida a acetil-leucina (DL-, L-, D-) o derivados.
f)Antecedentes de hipersensibilidad conocida a Ora-Blend® (es decir, a sacarosa, sorbitol, celulosa, carmelosa, goma xantana, carragenina, dimeticona, metilparabeno y sorbato de potasio).

4.Participacio¿n simulta¿nea en otro ensayo cli¿nico o en cualquier estudio cli¿nico que implique la administracio¿n de un medicamento en investigacio¿n (MI, «fa¿rmaco del estudio») en el plazo de 6 semanas antes de la visita 1.

5.Pacientes con una afeccio¿n fi¿sica o psiquia¿trica que, a juicio del investigador, pueda conllevarles un riesgo, pueda alterar los resultados del estudio, o bien pueda interferir en su participacio¿n en el estudio cli¿nico.

6.Pruebas anali¿ticas cli¿nicamente significativas conocidas (a juicio del investigador) en hematologi¿a, coagulacio¿n, bioqui¿mica cli¿nica o ana¿lisis de orina, incluyendo, pero sin limitacio¿n:
a.Aspartato-transaminasa (AST) o alanina-transaminasa (ALT) >5 veces al li¿mite superior de la normalidad (LSN);
b.Bilirrubina total >1,5 veces al LSN, a menos que este¿ presente el si¿ndrome de Gilbert, en cuyo caso la bilirrubina total >2 veces al LSN.

7.Ingesta, mal uso o dependencia conocida o persistente de medicamentos, drogas o alcohol.

8.Embarazo actual o previsto o bien mujeres en lactancia materna.

9.Pacientes con problemas importantes de visio¿n o audicio¿n (que no se corrigen con gafas o audi¿fonos) que, a criterio del investigador, interfieran en su capacidad de realizar evaluaciones del estudio.

10.Pacientes diagnosticados de artritis u otros trastornos musculoesquele¿ticos que afecten a las articulaciones, ligamentos o nervios y que por si¿ solos afecten a la movilidad del paciente y, a criterio del investigador, interfieran en su capacidad de realizar las evaluaciones del estudio.

11.Pacientes que no deseen o no puedan someterse a un peri¿odo de reposo farmacolo¿gico de 6 semanas de cualquiera de los siguientes medicamentos prohibidos antes de la visita 1 (valoracio¿n inicial 1) y sigan sin utilizar medicamentos prohibidos en la visita 6.
a)Aminopiridinas (incluidas las formulaciones de liberacio¿n prolongada). b)N-acetil-DL-leucina (p. ej., Tanganil®).
c)N-acetil-L-leucina (prohibido si no se administra como MI).
d)Riluzol.
e)Gabapentina.
f)Vareniclina.
g)Clorzoxazona.
h)Sulfasalacina.
i)Rosuvastatina.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio principal de valoracio¿n para el estudio se basa en la comparacio¿n de la impresio¿n cli¿nica del cambio en la gravedad (CI-CS) de los evaluadores a los que se oculta el tratamiento mediante la comparacio¿n de vi¿deos que muestran el cambio del rendimiento en el paciente despue¿s de 6 semanas en una escala de si¿ntomas cli¿nicos principal definida previamente: o bien la prueba del clavijero con nueve orificios de la mano dominante (PC9O-MD) o la prueba de marcha de 8 metros (PM8M).
La comparacio¿n del vi¿deo de la visita 4 con el de la visita 2 y la comparacio¿n del vi¿deo de la visita 6 con el de la 4 proporcionara¿n las puntuaciones que contribuyan a generar el criterio principal de valoracio¿n. Cada una de estas comparaciones puntuara¿ el cambio en una escala de Likert de 7 puntos (de +3 = mejora significativa a -3 = empeoramiento significativo).
Durante el tratamiento previo, el me¿dico responsable evaluara¿ todos los si¿ntomas cli¿nicos del paciente y seleccionara¿, en la visita 1, una de las dos pruebas (PC9O-MD o PM8M) como herramienta principal sobre la que basar la evaluacio¿n de CI-CS. Se llevara¿ a cabo una evaluacio¿n cognitiva durante la visita 1 de acuerdo con los procedimientos esta¿ndar del centro cli¿nico y con objeto de realizar la seleccio¿n de la prueba funcional principal apropiada para cada paciente desde un punto de vista motor y cognitivo.
La evaluacio¿n primaria de la CI-CS sera¿ realizada por dos neuro¿logos independientes cuyos exa¿menes se basara¿n en los vi¿deos de la prueba principal que se realizara¿n en cada visita. A estos evaluadores se les ocultara¿n los peri¿odos de tratamiento (valoracio¿n inicial, tratamiento o reposo farmacolo¿gico) para reducir el sesgo de deteccio¿n y procedimiento.
El criterio principal de valoracio¿n se define como la comparacio¿n de la CI-CS del fin del tratamiento con N-acetil-L-leucina (visita 4) con la valoracio¿n inicial (visita 2) menos la comparacio¿n de la CI-CS del final del peri¿odo de reposo farmacolo¿gico (visita 6) con el final del tratamiento con N-acetil-L-leucina (visita 4).
El evaluador a quien se oculta el tratamiento recibira¿ instrucciones mediante la evaluacio¿n de CI-CS que se examinara¿: «teniendo presente el primer vi¿deo, ¿que¿ nivel de gravedad ha alcanzado el rendimiento del paciente en las pruebas PC9O-MD o PM8M (ha mejorado o ha empeorado) en las 6 semanas, tal y como se observa en el segundo vi¿deo?».
La idea es que los observadores a quienes se oculta la informacio¿n alcancen por consenso un acuerdo en las puntuaciones de CI-CS. Si no se consigue este consenso, se tomara¿ la puntuacio¿n media. Se deben documentar todos los desacuerdos.
El ana¿lisis estadi¿stico de este criterio de valoracio¿n utilizara¿ una prueba t de Student de muestra u¿nica que compare el valor medio del criterio principal de valoracio¿n con cero. Este criterio de valoracio¿n permite que se mida el efecto de la N-acetil-L-leucina tanto en te¿rminos de mejora durante el tratamiento como de deterioro una vez se ha dejado el tratamiento.
Adema¿s, las estadi¿sticas de resumen se calculara¿n por separado segu¿n los subgrupos definidos por la prueba elegida como herramienta.

VARIABLES SECUNDARIAS ¿I¿ndice funcional de ataxia espinocerebelosa (SCAFI)
¿Puntuacio¿n de la escala para evaluacio¿n y calificacio¿n de la ataxia (SARA)
¿Cuestionario EQ-5D-5L de calidad de vida para pacientes de 18 an¿os o ma¿s, EQ-5D-Y para nin¿os menores de 18 an¿os (escala analo¿gica visual, sistema descriptivo)
¿Escala de valoracio¿n de la discapacidad modificada (mDRS, de sus siglas en ingle¿s)
¿Impresio¿n global cli¿nica de la gravedad (CGI-S) por parte del me¿dico del responsable en cada visita
¿Comparacio¿n de la impresio¿n global cli¿nica del cambio (CGI-C) por parte del me¿dico responsable del final del tratamiento (visita 4) con la valoracio¿n inicial (visita 2), y del final del reposo farmacolo¿gico (visita 6) con el final del tratamiento (visita 4)
¿Impresio¿n global cli¿nica de la gravedad (CGI-S) por parte del cuidador en cada visita
¿Comparacio¿n de la impresio¿n global cli¿nica del cambio (CGI-C) por parte del cuidador del final del tratamiento (visita 4) respecto a la valoracio¿n inicial (visita 2), y del final del reposo farmacolo¿gico (visita 6) con el final del tratamiento (visita 4)
¿Impresio¿n global cli¿nica de la gravedad (CGI-S) por parte del paciente en cada visita, si es capaz
¿Comparacio¿n de la impresio¿n global cli¿nica del cambio (CGI-C) por parte del paciente del final del tratamiento (visita 4) con respecto a la valoracio¿n inicial (visita 2), y del final del reposo farmacolo¿gico (visita 6) con el final del tratamiento (visita 4), si es capaz.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal es evaluar la eficacia de N-acetil-L-leucina en el tratamiento de la Gangliosidosis GM2 (enfermedad de Tay-Sachs y Sandhoff) a partir de la impresio¿n cli¿nica del cambio de gravedad (CI-CS) en evaluadores a quienes se oculta el tratamiento.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la eficacia cli¿nica de N-Acetil-L-Leucina en los si¿ntomas de ataxia, el funcionamiento y la calidad de vida de los pacientes con Gangliosidosis GM2;

Evaluar la seguridad y tolerabilidad de N-Acetil-L-Leucina de 4 g / di¿a en pacientes con Gangliosidosis GM2, incluidos pacientes de ¿18 an¿os en los Estados Unidos y pacientes de ¿13 an¿os en Europa y dosis por peso en pacientes 6 - 12 an¿os de edad en Europa.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Comparacio¿n de la CI-CS basal (Di¿a 1) con IB1001 versus el fin del tratamiento de 6 semanas con IB1001 (aproximadamente di¿a 42) MENOS la comparacio¿n de la CI-CS del fin del tratamiento de 6 semanas con IB1001 (aproximadamente di¿a 42) versus el fin del reposo farmacolo¿gico posterior al tratamiento de 6 semanas (aproximadamente el di¿a 84).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Basal (Di¿a 1) hasta el final del tratamiento con IB1001 (aproximadamente el Di¿a 42); Fin del tratamiento con IB1001
(aproximadamente el di¿a 42) hasta el fin del reposo farmacolo¿gico posterior al tratamiento (aproximadamente el di¿a 84).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 39.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 11/06/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 10/06/2019. FECHA DICTAMEN 02/05/2019. FECHA INICIO PREVISTA 01/03/2019. FECHA INICIO REAL 18/09/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 18/12/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR IntraBio Ltd. DOMICILIO PROMOTOR Begbroke Science Park, Begbroke Hill, Woodstock Road OX5 1PF Begbroke, Oxfordshire. PERSONA DE CONTACTO IntraBio Ltd - Taylor Fields. TELÉFONO +44 01865309689. FAX . FINANCIADOR IntraBio Ltd. PAIS Reino Unido.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Neurology. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 10/06/2019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO N-Acetyl-L-Leucine. CÓDIGO IB1001. DETALLE Maximal duration of treatment is 6 weeks (42 days) + max 7 days, so max 49 days.

6 semanas (42 di¿as)+ ma¿ximo 7 di¿as, por lo tanto un ma¿ximo de 49 di¿as. PRINCIPIOS ACTIVOS N Acetyl L leucine. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para suspensión oral. HUÉRFANO Si. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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