Estudio fase II randomizado, doble ciego y controlado con placebo, de quimioterapia neoadyuvante con carboplatino y paclitaxel con o sin Debio 1143 en pacientes con cáncer epitelial de ovario avanzado de reciente diagnóstico.

Fecha: 2016-04. Area: Enfermedades [C] - Urología femenina, ginecología y complicaciones del embarazo [C13].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-005137-42.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un ensayo clínico para probar el efecto de carboplatino y paclitaxel con o sin Debio 1143 en pacientes con cáncer epitelial de ovario avanzado de reciente diagnóstico.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Urología femenina, ginecología y complicaciones del embarazo [C13].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio fase II randomizado, doble ciego y controlado con placebo, de quimioterapia neoadyuvante con carboplatino y paclitaxel con o sin Debio 1143 en pacientes con cáncer epitelial de ovario avanzado de reciente diagnóstico.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer epitelial de ovario avanzado.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer epitelial de ovario avanzado de reciente diagnóstico.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Mujeres ? 18 años y ? 70 años.
2. Pacientes con cáncer de ovario seroso de alto grado confirmado histológicamente (excluida la citología sola) y cáncer de ovario endometrioide de alto grado, carcinoma de la trompa de Falopio o carcinoma peritoneal primario. Entre las pacientes con cáncer endometrioide, solo son idóneas las de grado 3 definido por las características morfológicas y la tinción inmunohistoquímica.
3. Estadio IIIC-IV de la FIGO documentado, confirmado mediante laparoscopia (o minilaparotomía) y estudio de imagen, Y no idóneo para cirugía citorreductora completa primaria.
4. Médicamente apta para someterse a citorreducción quirúrgica después de 4 ciclos de quimioterapia neoadyuvante.
5. Idónea para quimioterapia con carboplatino y paclitaxel.
6. Muestra de biopsia tumoral para análisis exploratorio.
7. Estado funcional 0-2 según el ECOG.
8. Esperanza de vida de al menos 6 meses según el mejor criterio del investigador.
9. El valor mínimo de una lesión tumoral mensurable, según los criterios RECIST 1.1 (las lesiones mensurables se definen como aquellas que pueden medirse con precisión en al menos una dimensión [debe registrarse el diámetro máximo] y son ? 20 mm en la radiografía de tórax, ? 10 mm en la TC o > 10 mm con calibradores en la exploración clínica. Los ganglios linfáticos con un eje corto ? 15 mm se consideran mensurables y evaluables como lesiones objetivo).
10. Función adecuada de la médula ósea, renal y hepática: depuración de creatinina calculada: ? 50 ml/min determinado según el método de Cockcroft modificado, recuento absoluto de neutrófilos ? 1500/?l, plaquetas ? 100.000/?l, hemoglobina ? 9 g/dl, aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 4 veces el LSN, y bilirrubina total ? 2,0 mg/dl.
11. Concentración de albúmina sérica ? límite inferior de la normalidad (LIN).
12. Las mujeres con capacidad de procrear tienen que:
o Tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección.
o Aceptar usar un método anticonceptivo apropiado desde el momento de la entrada en el estudio a la cirugía o hasta 6 meses después del último día de tratamiento.
13. Ausencia de artritis reumatoide activa, enfermedad inflamatoria intestinal activa, infecciones crónicas o cualquier otra enfermedad o afección asociada a inflamación crónica.
14. Intervalo QTcF ? 480 milisegundos.
15. Capaz de tomar el medicamento por vía oral y ausencia de afección o procedimiento quirúrgico previo que afecten a la absorción.
16. Capaz de entender y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Antecedentes de otro proceso maligno activo en los 3 años precedentes, salvo un carcinoma in situ de cuello uterino, mama y piel no melanomatoso tratado adecuadamente.
2. Histologías mucinosa, de células claras y carcinosarcoma.
3. Indicios clínicos de metástasis cerebrales o leptomeníngeas.
4. Enfermedad grave discapacitante que contraindique la cirugía citorreductora como, por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva de grado III-IV de la New York Heart Association (Asociación de Cardiología de Nueva York) o enfermedad pulmonar grave.
5. Cirugía mayor en los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio y de la que la paciente no se haya recuperado completamente hasta la situación inicial o a un estado clínico estable.
6. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (se necesita analítica).
7. Antecedentes conocidos de infección por el VHB o el VHC (análisis no necesario en ausencia de hallazgos clínicos o de sospecha).
8. Neuropatía sensitiva o motriz preexistente de grado ? 2 según los CTCAA v. 4.03 del NCI.
9. Cualquier situación psicológica familiar, sociológica o geográfica que podría posiblemente impedir el cumplimiento del programa del protocolo del estudio.
10. Tratamiento previo con un inhibidor de los inhibidores de la proteína de apoptosis (IAP).
11. Reacción alérgica conocida desencadenada por Debio 1143 o sus excipientes.
12. Uso o necesidad de usar aspirina o productos que la contengan con dosis > 160 mg de aspirina al día.
13. Tratamiento simultáneo con medicamentos prohibidos (véase la sección específica).

VARIABLES PRINCIPALES La tasa de respuesta (TR) según los criterios RECIST 1.1 al final de los 4 ciclos de tratamiento neoadyuvante y antes de la cirugía citorreductora intermedia según determine el comité de radiología independiente central.

VARIABLES SECUNDARIAS ? Tasa de citorreducción completa (CQ), definida como un tumor residual no macroscópico en el momento de la cirugía citorreductora intermedia
? Tasa de RC radiológica evaluada según los criterios RECIST 1.1 al final del tratamiento neoadyuvante (antes de la cirugía citorreductora intermedia) y después de la cirugía citorreductora
? Tasa de respuesta al final del tratamiento neoadyuvante y después de la cirugía citorreductora intermedia (FdE)
? Tasa de respuesta anatomopatológica completa (RCa), definida como cáncer invasivo no residual en el momento de la cirugía citorreductora
? Tasa de respuesta medida por el marcador tumoral CA-125 durante el tratamiento neoadyuvante y después de la cirugía citorreductora, evaluada por los criterios GCIG
? Incidencia de AA y AAG según los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer, CTCAA v. 4.03 del NCI, y grado de exposición al tratamiento
? Seguridad y tolerabilidad de Debio 1143 cuando se administra en combinación con paclitaxel + carboplatino, evaluadas mediante los valores de laboratorio, las constantes vitales, el ECG y la EF del ECOG
? Tasa de complicaciones graves en el perioperatorio en los primeros 28 días, como hemorragia/sangrado de grado 3 - 5 durante la cirugía o postoperatorio, que requieran al menos 2 unidades de transfusión de eritrocitos, episodios vasculares (trombosis/embolia), infecciones que requieran antibióticos/antimicóticos i.v. o una intervención antiviral, fístula digestiva o urinaria, etc.
? Tasa de muerte en el postoperatorio (< 28 días)
? Duración de la hospitalización para la cirugía citorreductora (desde el día de la cirugía al día del alta)
? Duración de la intervención quirúrgica.
? Análisis farmacocinéticos
o Los parámetros FC de Debio 1143 (y Debio 1143-MET1) relevantes para la descripción de la exposición (p. ej., ABC, Cmáx, concentración plasmática valle (Cvalle), concentración plasmática media [Cmed]) y para el análisis exploratorio (p. ej., depuración aparente [CL/F], V/F, t1/2, MRABC).
o Parámetros FC de paclitaxel (incluido 6?OH-paclitaxel según corresponda): ABC, TC > 0,05, depuración corporal total (CL) y cualquier otro parámetro FC, según se considere apropiado. Se evaluará la exposición adecuada a paclitaxel al comparar los valores de ABC y TC > 0,05 entre ambos grupos de tratamiento, especialmente en el subgrupo para FC de 8 y 15 pacientes consecutivas aproximadamente en cada grupo de tratamiento.
o Parámetros FC de carboplatino: ABC de platino libre y cualquier otro parámetro FC, según se considere apropiado.
? Relación exposición/respuesta basada en la exposición medida (es decir, en los parámetros que definen la entrada del fármaco en el cuerpo) y la respuesta medida (es decir, mediciones directas del efecto farmacológico del fármaco mediante un marcador de FD [MCP1, CK-M30], un marcador de eficacia y un marcador de seguridad) (según las normas de la ICH E4, la EMA y la FDA).

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la actividad antitumoral según los criterios RECIST 1.1 de paclitaxel + carboplatino con o sin Debio 1143 al final del tratamiento neoadyuvante (antes de la cirugía citorreductora intermedia) en pacientes con cáncer de ovario epitelial de nuevo diagnóstico.

OBJETIVO SECUNDARIO Determinar tasa de citorreducción quirúrgica óptima en cirugía citorreductora intermedia/Determinar tasa de respuesta completa radiológica al final del tratamiento neoadyuvante y después de cirugía citorreductora/tasa de respuesta completa anatomopatológica
Evaluar respuesta tumoral a paclitaxel+carboplatino con o sin Debio1143 medida por marcador tumoral CA125 durante tratamiento neoadyuvante y después de cirugía citorreductora/ seguridad y tolerabilidad de Debio1143 cuando se da en combinación con paclitaxel + carboplatino/ duración de intervención quirúrgica y tasa de morbilidad perioperatoria/Determinar tasa de mortalidad postoperatoria/tiempo hasta alta hospitalaria/Investigar exposición/respuesta de Debio1143 cuando se combina con paclitaxel y carboplatino a partir de relación de eliminación farmacocinética con marcadores farmacológicos, de seguridad y/o eficacia/Confirmar que exposición a paclitaxel en grupo de tratamiento con Debio1143 es comparable al grupo control.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Al final de los 4 ciclos de tratamiento neoadyuvante y antes de la cirugía citorreductora intermedia.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Los momentos de evaluación de los criterios de valoración secundarios se describen en la sección 9.1.2 del protocolo, según aplique.

JUSTIFICACION El cáncer de ovario suele responder muy bien a la quimioterapia inicial pero, una vez que la enfermedad recidiva, es habitual que se inicie una enfermedad resistente a la quimioterapia. La resistencia a la apoptosis (muerte celular programada) es una de las características distintivas de los cánceres y fomenta su desarrollo y progresión. La expresión anómala de moléculas antiapoptóticas provoca resistencia a la muerte celular, haciendo que los tratamientos antineoplásicos sean menos eficaces o ineficaces. Las proteínas inhibidoras de la apoptosis (PIA) conforman una familia de proteínas antiapoptóticas que promueven vías de señalización prosupervivencia y evitan la activación de la fase efectora de la apoptosis al interferir con la activación de la caspasa. La sobreexpresión de PIA es frecuente en el cáncer y se ha relacionado con un mal pronóstico, con la progresión tumoral y con el fracaso del tratamiento (Hunter, A.M. y cols., 2007). Los medicamentos orientados a y que inhiben las proteínas PIA como Debio 1143 restituyen o fomentan la activación de la caspasa, modulan las vías de señalización NF-and#61547B y se espera que induzcan una mayor muerte celular cuando se combinan con quimioterapia (Fulda, S., y cols., 2014). Como tales, son una propuesta de tratamiento interesante que podría ofrecer a las pacientes la posibilidad de lograr mejores respuestas tumorales y, en el contexto de la quimioterapia prequirúrgica, podría aumentar las posibilidades de conseguir una citorreducción quirúrgica óptima (sin enfermedad residual macroscópica). La resección completa es crucial, ya que se ha demostrado su correlación con una mejor supervivencia (Bristow, R.E., y cols., 2002). Asimismo, la inhibición de las proteínas PIA, que se sabe que participan en la quimiorresistencia, puede ofrecer un efecto sistémico adicional con tasas menores de recurrencia. En ese caso, el antagonismo de las PIA representa un objetivo atractivo para la intervención terapéutica.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 84.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 29/04/2016. FECHA DICTAMEN 22/04/2016. FECHA INICIO PREVISTA 17/06/2016. FECHA INICIO REAL 16/06/2016. FECHA FIN ESPAÑA 03/11/2017. FECHA FIN GLOBAL 03/11/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 25/01/2019. FECHA FIN ANTICIPADA ESPAÑA 03/11/2017. MOTIVOS FIN ANTICIPADA ESPAÑA Please see document “Annex 1D_SECTION D2.2.1_bilingual” for complete wording of this section in bilingual.The reason is related to the unexpected paclitaxel underexposure observed in the investigational arm (Debio 1143 + paclitaxel 135mg/ m² + carboplatin AUC 5) reported by the Independent Data Monitoring Committee (IDMC) members during the pharmacokinetic (PK)/safety analysis on 23 May 2017. Indeed, despite their recommendation to restart the study using the standard dose of 175 mg/m2 paclitaxel, an additional exploratory interim analysis revealed that major study design adaptations are needed to be able to reassess the combination of Debio 1143 with a higher dose of paclitaxel within the same study which put at risks the data integrity of the study.As such,the Sponsor has thus made the. FECHA FIN ANTICIPADA GLOBAL 03/11/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Debiopharm International SA. DOMICILIO PROMOTOR Chemin Messidor 5-7 1002 Lausanne. PERSONA DE CONTACTO INC - Project Manager. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR Debiopharm International SA. PAIS Suiza.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 2: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

CENTRO 3: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA GIRONA - HOSPITAL JOSEP TRUETA

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

CENTRO 8: HOSPITAL SON LLATZER

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 10: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

CENTRO 12: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: PACLITAXEL

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Paclitaxel. DETALLE Patients are expected to undergo four 21 day cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS PACLITAXEL. FORMA FARMACÉUTICA Perfusión*. HUÉRFANO No. ATC L01CD01 - PACLITAXEL.

MEDICAMENTO 2: CARBOPLATIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Carboplatin. DETALLE Patients are expected to undergo four 21 day cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS CARBOPLATIN. FORMA FARMACÉUTICA Perfusión*. HUÉRFANO No. ATC L01XA02 - CARBOPLATINO.

MEDICAMENTO 3: NA

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Debio 1143. CÓDIGO Debio 1143. DETALLE Patients are expected to undergo four 21 day cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS NA. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO Si. ATC -.

Fuente de datos: REEC.