Un ensayo clínico para investigar la seguridad y el efecto de una droga llamada AT13387 por sí mismo o con otro dado acetato de abiraterona droga en ciertos tipos de cáncer de próstata que no responden al tratamiento con abiraterona solo.

Fecha: 2013-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-001574-28.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un ensayo clínico para investigar la seguridad y el efecto de una droga llamada AT13387 por sí mismo o con otro dado acetato de abiraterona droga en ciertos tipos de cáncer de próstata que no responden al tratamiento con abiraterona solo.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Hombres.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio AT13387, inhibidor de la HSP90, en monoterapia o en combinación con acetato de abiraterona en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) que ya no responden a la abiraterona.

INDICACIÓN PÚBLICA cáncer de próstata.

INDICACIÓN CIENTÍFICA cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC).

CRITERIOS INCLUSIÓN Los pacientes que reúnan todos los criterios siguientes serán aptos para participar en el estudio:

1. Padecer un adenocarcinoma de próstata confirmado mediante pruebas histopatológicas y citológicas sin diferenciación neuroendocrina o un componente histopatológico de células claras.
2. Haber sido sometidos previamente a castración mediante orquiectomía y/o agonistas de la luliberina, con o sin antiandrógenos y una concentración sérica documentada de testosterona < 50 ng/dl.
3. Hombres > 18 años de edad.
4. Presentar un estado funcional ? 2 en la escala funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
5. No haber sido sometido a tratamiento antagonista de los receptores androgénicos (RA) en las 6 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
6. Haber recibido tratamiento con acetato de abiraterona en combinación con un corticoesteroide durante ? 1 mes. Solo los pacientes que en el screening estén tolerando 1000 mg de acetato de abiraterona serán aptos para el estudio.
7.Haber experimentado una progresión de la enfermedad documentada estando en tratamiento con acetato de abiraterona, definida por 1 o más de los criterios siguientes:
? Progresión de los antígenos prostáticos específicos (APE), de acuerdo con los criterios del PCWG2, con 3 determinaciones ascendentes de los APE cuantificados con una diferencia de 1 semana.
? Progresión radiológica ósea o en tejidos blandos medida mediante la versión 1.1 de los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1) en el caso de pacientes que presenten una enfermedad cuantificable.
? O progresión de la metástasis ósea, definida por 2 o más lesiones observadas en 2 gammagrafías óseas consecutivas y sin que se produzca una disminución de los APE.
8. Presentar un recuento de CTC > 5 células/7,5 ml al inicio (solo para la Parte A).
9. Presentar una actividad medular adecuada, definida por un recuento absoluto de neutrófilos > 1,5 K/µl y un recuento de trombocitos > 100 K/µl.
10. Presentar una actividad hepática adecuada, definida por una concentración de bilirrubina ? 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN), unas concentraciones de alanina-aminotransferasas (ALAT) y aspartato-aminotransferasas (ASAT) ? 2,5 × LSN (ALAT y ASAT ? 5 × LSN, si existen metástasis hepáticas).
11. Presentar una función renal adecuada, definida por una concentración de creatinina ? 1,25 × LSN o un aclaramiento de la creatinina > 50 ml/min.
12. Debe estar dispuesto a proporcionar sus diagnósticos previos o muestras del tumor reseccionado, como porciones o cortes fijados con formol y embebidos en parafina, si es que se dispone de este material. Si no existen muestras, se debe obtener una durante el screening.
13. Los pacientes, así como sus parejas de sexo femenino en edad fértil, deben comprometerse a emplear métodos anticonceptivos seguros durante el estudio y durante los 3 meses siguientes a la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos seguros incluyen los anticonceptivos orales, los métodos de barrera dobles (preservativo más espermicida o diafragma) o la abstinencia.
14. Y el paciente debe estar dispuesto y ser capaz de otorgar un consentimiento informado y de cumplir el protocolo y los procedimientos del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Se excluirá del estudio a los pacientes que cumplan alguno de los siguientes criterios:
1. Tratamiento antineoplásico previo con cualquier inhibidor de la proteína de choque térmico de 90 kDa (Hsp90, Heat Shock Protein 90) o con un compuesto inhibidor de las histonas deacetilasas (HDAC, histone deacetylase).
2. Haber recibido quimioterapia en el plazo de 4 semanas antes de recibir el fármaco del estudio.
3. Prostatectomía previa o radioterapia en las 4 semanas a partir de la primera dosis del fármaco del estudio y radioterapia de fracción única en las 2 semanas previas a la primera dosis del estudio.
4. Hipersensibilidad a AT13387 o a otros ingredientes del medicamento.
5. Tratamiento con cualquier fármaco en fase de investigación clínica en las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.
6. Riesgo médico elevado como consecuencia de otras enfermedades sistémicas o infecciones activas no controladas.
7. Presencia de una enfermedad, dolencia, alteración orgánica u otros factores que puedan poner en riesgo la vida del paciente y que, a juicio del Investigador, pudieran comprometer la seguridad del paciente, interferir en el metabolismo de AT13387 o comprometer la integridad de los resultados del estudio.
8. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo anómala (< 50 %) en el ecocardiograma o la gammagrafía cardíaca nuclear; antecedentes de un episodio cardíaco isquémico, entre otros, un infarto de miocardio en los 3 meses posteriores a la entrada del estudio, insuficiencia cardíaca congestiva de gravedad ? Grado 3, según la clasificación funcional de la Asociación de Cardiología de Nueva York; antecedentes de síndrome de QTc prolongado o arritmias ventriculares; o una QTcF en el screening > 450 mseg tras la corrección de cualquier desequilibrio electrolíticos y la confirmación del intervalo QTc mediante una medición por triplicado.
9. Neoplasia maligna previa, a excepción del carcinoma basocelular o carcinoma espinocelular de la piel tratados adecuadamente, el carcinoma vesical superficial u otras neoplasias no recidivantes en un mínimo de 3 años.
10. Afectación cerebral sintomática o afectación del sistema nervioso central conocidas como resultado de la compresión medular.
11. Uso contraindicado de corticoesteroides o antecedentes de alteraciones en la pituitaria o disfunción suprarrenal.
12. Reducción previa de la dosis de acetato de abiraterona provocada por un aumento de las transaminasas.
13. O antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), resultados seropositivos del virus de la hepatitis C o la hepatitis B.

VARIABLES PRINCIPALES Los criterios de valoración principales para comparar las dos pautas posológicas de AT13387 son los siguientes:
? Incidencia e intensidad de los AA y las TLD, empleando la versión 4.0 de los criterios terminológicos comunes para la evaluación de las reacciones adversas del instituto estadounidense del cáncer (CTCAE-NCI, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events).
? Índice de respuestas evaluado por la consecución de uno o más de los siguientes casos:
o Respuesta completa (RC), con desaparición de las lesiones seleccionadas o respuesta parcial (RP) con una disminución del 30 % en la variación de la suma de los diámetros mayores de las lesiones seleccionadas, de acuerdo con los RECIST 1.1 modificados.
o Respuesta de los APE definidos como disminución ? 50 % de los APE a las 12 semanas, de acuerdo con los criterios del PCWG2 sin progresión a nivel óseo ni extraóseo. Debe confirmarse la disminución de los APE con la confirmación de un segundo valor de APE obtenido a las 4 semanas o más tarde.
o Conversión del recuento de CTC, definida como una disminución en el recuento de CTC de < 5 células/7,5 ml de sangre hasta < 5 células/7,5 ml de sangre o una disminución del 30 % en el recuento de CTC desde el inicio y sin progresión a nivel óseo o extraóseo.

Parte B:
El criterio de valoración principal de la Parte B es el índice de respuesta, evaluado de igual modo que en la Parte A.

VARIABLES SECUNDARIAS Parte A:
? Parámetros farmacocinéticos (concentración máxima [Cmáx.], área bajo la curva [ABC] y otros parámetros farmacocinéticos secundarios) de AT13387 y la abiraterona.
? Disminución del RA y otras proteínas sustrato de las CTC y/o del tejido tumoral para evaluar la actividad biológica y la farmacodinámica.
? SSP (progresión definida según las recomendaciones del PCWG2.
? Y la SG.

Parte B:
? Índice de beneficio clínico: RC + RP + enfermedad estable (EE) ? 24 semanas.
? Incidencia y gravedad de los AA mediante la versión 4 de los CTCAE-NCI.
? Disminución del RA y otras proteínas sustrato de las CTC y/o del tejido tumoral.
? SSP (progresión definida según las recomendaciones del PCWG2.
? SG.

OBJETIVO PRINCIPAL Parte A:
? Evaluar la seguridad y la tolerabilidad (incidencia y gravedad de los acontecimientos adversos [AA]) del tratamiento combinado de AT13387 y acetato de abiraterona y seleccionar la pauta posológica más prometedora de la combinación en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) que ya no respondan al tratamiento con acetato de abiraterona en monoterapia, en función de la evaluación global de la seguridad y la actividad antineoplásica.

Parte B:
? Evaluar y comparar la actividad antineoplásica (índice de respuesta según las recomendaciones del Prostate Cancer Working Group 2 [PCWG2; grupo de expertos en el cáncer de próstata] entre AT13387 en monoterapia y el tratamiento combinado de AT13387 y acetato de abiraterona en pacientes que ya no responden al tratamiento en monoterapia con acetato de abiraterona.

OBJETIVO SECUNDARIO Parte A:
? Evaluar las interacciones farmacocinéticas entre AT13387 y la abiraterona.
? Evaluar la supervivencia sin progresión de la enfermedad (SSP) según las recomendaciones del PCWG2 y la supervivencia global (SG).
? Y evaluar la disminución del receptor androgénico (RA) en las células tumorales circulantes (CTC) y/o el tejido tumoral.

Parte B:
? Evaluar y comparar la seguridad de AT13387 en monoterapia y en tratamiento combinado con acetato de abiraterona en el CPRC.
? Evaluar y comparar en los dos grupos del estudio los marcadores farmacodinámicos de la eliminación de RA y la de otras proteínas sustrato en las CTC y/o el tejido tumoral.
? Y evaluar y comparar la SSP y la SG en los dos grupos del estudio.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN En la Parte A se randomizará a un total de 14 pacientes evaluables a cada tratamiento con la DMT. La ausencia de 1 respuesta como mínimo de los 14 pacientes de cualquiera de los grupos indicará una actividad antineoplásica en dicho grupo inferior al 20 %, con un intervalo de confianza del 95 %. En ese caso, ese grupo no pasará a la evaluación de la Parte B.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Cuando finalice la etapa 2 (35 pacientes por grupo), se deberán haber observado un mínimo de 7 respuestas en cada grupo para poder afirmar que existe actividad antineoplásica en dicho grupo. Si los dos grupos consiguen el objetivo en la etapa 2, se randomizará a un total de 56 pacientes como mínimo a cada grupo para comparar la actividad antineoplásica entre los dos grupos de tratamiento.

JUSTIFICACION La deprivación androgénica es la base del tratamiento de la enfermedad de prostata metastática. Casi todos los pacientes desarrollan resistencia tras una respuesta inicial al tratamiento. La modulación de HSP90 con productos como el AT13387 ofrece la posibilidad de inhibir simultáneamente (a) múltiples vías de señalización quinasa dependientes que controlan el crecimiento celular, la resistencia a la apoptosis y la modificación postraslacional de AR y (b) la estabilidad de la poteína AR. Se mostró actividad antitumoral duradera en un paciente con CRPC en un estudio de Fase 1 del inhibidor HSP90, alvespimicina. Estudios no clínicos emostraron que el AT13387 puede inhibir una serie de tipos de células tumorales, incluido el cáncer de próstata. Este estudio está diseñado para evaluar el AT13387 en combinación con acetato de abiraterona/ corticoesteroides y como monoterapia en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 164.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 05/06/2013. FECHA INICIO PREVISTA 03/09/2012. FECHA FIN ESPAÑA 16/10/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Astex Pharmaceuticals Inc. DOMICILIO PROMOTOR 4140 Dublin Blvd, Suite 200 CA 94568 Dublin. PERSONA DE CONTACTO Medpace Inc - Ross Ezzati. TELÉFONO +1 513 5799991 2072. FINANCIADOR Astex Pharmaceuticals Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO UNIVERSITARIO DE SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO COMPLEJO UNIVERSITARIO DE SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo.

CENTRO 2: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 3: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo.

CENTRO 4: HOSPITALS VALL D'HEBRON(*)

NOMBRE CENTRO HOSPITALS VALL D'HEBRON(*). LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: abiraterone

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Zytiga. NOMBRE CIENTÍFICO Zytiga. CÓDIGO EMEA/H/C/002321. DETALLE The trial is to continue up to a maximum of 24 months.
Treatment will be continued to be administered if clinical benefit to a patient is observed or until patient withdrawal or an adverse event. PRINCIPIOS ACTIVOS abiraterone. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: AT13387

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO AT13387. CÓDIGO AT13387. DETALLE The trial is to continue up to a maximum of 24 months.
Treatment will be continued to be administered if clinical benefit to a patient is observed or until patient withdrawal or an adverse event. PRINCIPIOS ACTIVOS AT13387. FORMA FARMACÉUTICA Inyectable*. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.