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Estudio de fase 2/3 de dosis múltiples, comparativo con un placebo, para determinar la seguridad, la tolerabilidad y el efecto de ARO-AAT sobre los parámetros histológicos hepáticos en pacientes con deficiencia de alfa-1-antitripsina (DAAT).

Fecha: 2019-09. Area: Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-003385-14.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un ensayo clínico para evaluar la seguridad y los efectors de un medicamento nuevo para el tratamiento de pacientes con enfermedad del hígado debida al deficiencia de alfa-1 antitripsina (DAAT).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 2/3 de dosis múltiples, comparativo con un placebo,
para determinar la seguridad, la tolerabilidad y el efecto de ARO-AAT sobre los parámetros
histológicos hepáticos en pacientes con deficiencia de alfa-1-antitripsina (DAAT).

INDICACIÓN PÚBLICA enfermedad hepática asociada a deficiencia de alfa-1-antitripsina (DAAT).

INDICACIÓN CIENTÍFICA enfermedad hepática asociada a deficiencia de alfa-1-antitripsina (DAAT).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Pacientes masculinos o femeninos no lactantes entre 18 y 75 años, ambos inclusive, en el momento de la selección con diagnóstico previo de déficit de alfa-1 antitripsina y genotipo PiZZ. Se permite el diagnóstico de PiZZ a partir de historiales médicos de fuentes verificables. De lo contrario, los pacientes se deberán someter a pruebas
confirmatorias de PiZZ en la etapa de selección. Los genotipos PiMZ o PiSZ no están permitidos.

2. Capacidad y disposición para facilitar un consentimiento informado por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento específico del estudio.

3. Biopsia hepática como parte del estudio AROAAT2001 en la etapa de selección que indique una fibrosis hepática F2 o F3 en la escala Metavir (o equivalente en otras escalas de clasificación) según la interpretación del patólogo local.

4. Un ECG de 12 derivaciones en la prueba de selección que, en opinión del investigador, no presente nuevas anomalías agudas (p. ej., fibrilación auricular de nueva aparición) que comprometan la seguridad del participante en este estudio. Una enfermedad estable (p. ej., fibrilación auricular estable) es aceptable.

5. No fumador (definido como alguien que no haya fumado cigarrillos diariamente durante al menos 12 meses) con estado actual de no fumador confirmado mediante cotinina en orina en la prueba de selección Y cualquier historial de tabaquismo anterior a los 12 meses debe ser < 1 cajetilla diaria durante 15 años. Los pacientes pueden estar recibiendo terapia de sustitución de la nicotina (parches o chicles). Los cigarrillos electrónicos (vapor) no están permitidos. Un resultado positivo de cotinina en orina debido a la terapia de sustitución de la nicotina es aceptable para la inscripción a discreción del investigador.

6. Los participantes deberán utilizar anticonceptivos de gran eficacia durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de ARO-AAT. Los hombres no deben donar esperma durante 3 meses como mínimo después de la última dosis del tratamiento del estudio. Las mujeres en edad fértil deberán dar resultado negativo en una prueba de embarazo en orina en la etapa de selección y el día 1 antes de la dosis. Las mujeres en edad no fértil deben ser posmenopáusicas (que se define como el cese de los periodos menstruales durante 12 meses como mínimo), lo que se confirmará mediante valores de folitropina (FSH) correspondientes al estado posmenopáusico según los rangos de referencia de laboratorio.

¿ Método anticonceptivo doble mediante el uso de un condón Y otro tipo de método, que puede consistir en píldoras anticonceptivas, anticonceptivos inyectables o de depósito, DIU (dispositivo intrauterino), parche anticonceptivo (p. ej., Ortho Evra), NuvaRing, O también será aceptable la esterilización quirúrgica como método
anticonceptivo único: es decir, ligadura de trompas, histerectomía, ovariectomía bilateral, vasectomía u otra intervención quirúrgica anticonceptiva equivalente.

¿ Los métodos del ritmo no se considerarán métodos anticonceptivos de gran eficacia. La abstinencia de los pacientes durante el periodo del estudio y tres meses después de la última dosis de ARO-AAT será aceptable solo cuando este método sea congruente con su estilo de vida normal.

* Todos los análisis de laboratorio utilizados como criterios de inclusión se podrán repetir
una vez y el valor de repetición se podrá utilizar para fines de inclusión.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. INR > 1,2 en la prueba de selección (se permite una repetición de la prueba). Si, basándose en el dictamen del investigador y/o del médico prescriptor, el paciente puede suspender el tratamiento con anticoagulantes, podrá dejar de tomarlos durante un periodo de reposo farmacológico adecuado y, si está indicado, sería aceptable un INR repetido en el rango < 1,2. Se puede utilizar la vitamina K en la reversión. Si el INR no está indicado (inhibidores directos de trombina o inhibidores de Xa), bastará con un periodo de reposo farmacológico adecuado.
2. Recuento de plaquetas < 150 x 10E9/l
3. Niveles de ALT y AST > 250 U/l
4. eGFR < 60 ml/min
5. VEF 1 < 65 %
6. Neumonía o infección de vías respiratorias bajas reciente
7. Exposición inevitable a toxinas ambientales inhaladas que, según el criterio clínico del investigador, podrían afectar significativamente la función pulmonar en el transcurso del estudio.
8. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, demostrada por la presencia de anticuerpos anti-VIH
9. Seropositivos en VHB (HBsAg positivo en la prueba de selección) o VHC (ARN del VHC detectable en la prueba de selección).
10. Hipertensión no controlada
11. Antecedentes de taquicardia helicoidal, alteraciones del ritmo ventricular (p. ej., taquicardia o fibrilación ventricular), bloqueo cardíaco no tratado (excluido el bloqueo de primer grado, siendo solo prolongación del intervalo PR), síndrome de QT largo congénito o nueva elevación o depresión aguda del segmento ST, o nueva onda Q aguda en el ECG.
12. Insuficiencia cardíaca sintomática (según las directrices de la NYHA), angina inestable, infarto de miocardio, enfermedad cardiovascular grave (fracción de eyección < 20 %, accidente isquémico transitorio (AIT) o accidente cerebrovascular (ACV) en los 6 meses anteriores a la selección.
13. Antecedentes de neoplasia maligna en el último año, exceptuando el carcinoma basocelular, el cáncer espinocelular, los tumores superficiales de vejiga o el cáncer de cérvix in situ adecuadamente tratados.
14. Antecedentes de intervenciones quirúrgicas relevantes en el plazo de un mes antes de la selección.
15. Consumo habitual de alcohol en el plazo de un mes antes de la visita de selección (es decir, más de 14 unidades de alcohol a la semana [1 unidad = 150 ml de vino, 360 ml de cerveza o 45 ml de alcohol al 40 %])
16. Consumo de drogas ilegales (cocaína, fenciclidina [PCP]) en el plazo de 1 año antes de la visita de selección o resultado positivo en el análisis de toxicología en orina en la visita de selección (un resultado positivo en el análisis de toxicología en orina con respecto a benzodiacepinas, opioides o THC será aceptable para la inscripción a discreción del
investigador). El sujeto puede seguir siendo apto a discreción del supervisor médico y el investigador si el resultado positivo en el análisis de toxicología se debe a un medicamento recetado.
17. Uso de un fármaco o un producto experimental en un plazo de 30 días antes de la
administración de la dosis o la participación actual en un estudio de investigación que
implique una intervención terapéutica.
18. Donación de sangre (¿ 500 ml) en los 7 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio.
19. Cualquier afección médica o psiquiátrica concomitante o situación social que dificulte el cumplimiento de los requisitos del protocolo o suponga para el participante un riesgo de seguridad adicional.
20. Antecedentes de enfermedad tromboembólica, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en el plazo de 3 meses antes de la visita de selección.
21. Cualquier otra afección o hallazgo de relevancia clínica en la visita de selección por los que, en opinión del investigador, el participante no fuera apto para la inscripción o pudieran interferir en la participación en el estudio y su finalización.
22. Diagnóstico previo de cirrosis hepática definitiva basado en biopsia o complicaciones de la cirrosis (p. ej., varices, ascitis, encefalopatía hepática), a partir de historiales médicos de fuentes verificables.
23. Se excluyen los pacientes sometidos a un trasplante de pulmón o hígado para AATD.
24. Diagnóstico de F4 (Metavir) o un grado equivalente en otra escala de clasificación similar que indique cirrosis definitiva en una biopsia hepática previa a la dosis realizada como parte del estudio AROAAT2001, basado en una interpretación del patólogo local o en una biopsia hepática histórica (últimos 6 meses desde el consentimiento) con una interpretación del patólogo de cirrosis hepática definitiva a partir de una fuente verificable.
25. Es excluyente una puntuación de fibrosis hepática mediante biopsia en la etapa de selección de < F2 de Metavir (o un grado equivalente en otra escala de clasificación histológica similar) basada en la interpretación local.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal de la Parte B del estudio es la proporción de pacientes tratados con ARO-AAT que alcancen una mejoría de 2 puntos en una escala de clasificación histológica de la deficiencia de alfa-1 antitripsina asociada con la hepatopatía Y que no presenten empeoramiento de la fibrosis hepática de acuerdo con la puntuación de Ishak en la biopsia que se realice al final del estudio, en comparación con el placebo.

VARIABLES SECUNDARIAS Los criterios de valoración secundarios de la parte B son
1) la variación respecto al período inicial en una escala de clasificación histológica de la deficiencia de alfa-1 antitripsina asociada con la hepatopatía en pacientes tratados con ARO-AAT, de acuerdo con los resultados de una biopsia que se realizará al final del estudio, en comparación con el placebo;
2) la proporción de pacientes tratados con ARO-AAT que presenten fibrosis en estadio 1 o un estadio superior según los criterios de Ishak y que alcancen una mejoría en la fibrosis de al menos 1 estadio en
la biopsia que se realice al final del estudio (de acuerdo con la puntuación de fibrosis de
Ishak), en comparación con el placebo;
3) la variación en la puntuación de fibrosis de Ishak entre el período inicial y la biopsia que se realice al final del estudio en los pacientes tratados con ARO-AAT, en comparación con el placebo.

OBJETIVO PRINCIPAL Objetivo principal (parte A):
¿ Seleccionar una dosis única para la parte B del estudio en función de la evaluación combinada de la seguridad y la respuesta farmacodinámica a la dosis en cada cohorte de la parte A, de acuerdo con la variación respecto al período inicial en la concentración de Z-AAT soluble en el hígado, la concentración de
Z-AAT insoluble en el hígado y la concentración sérica de AAT.

Objetivo principal (parte B):
¿ Evaluar la eficacia (de acuerdo con la proporción de pacientes tratados con ARO-AAT que alcancen una mejoría de 2 puntos en una escala de clasificación histológica de la deficiencia de alfa-1 antitripsina asociada con la hepatopatía y que no presenten empeoramiento de la fibrosis hepática de acuerdo con la puntuación de Ishak en la biopsia que se realice al final del estudio, en comparación con el placebo).

OBJETIVO SECUNDARIO Objetivos secundarios (parte B):
¿ Evaluar la variación en la puntuación de una escala de clasificación histológica de la deficiencia de alfa-1 antitripsina asociada con la hepatopatía entre el período inicial y la biopsia que se realice al final del estudio en los pacientes tratados con ARO-AAT, en comparación con el placebo.
¿ Evaluar la proporción de pacientes tratados con ARO-AAT que presenten fibrosis en estadio 1 o un estadio superior según los criterios de Ishak y que alcancen una mejoría en la fibrosis de al menos 1 estadio en la biopsia que se realice al final del estudio (de acuerdo con la puntuación de fibrosis de Ishak), en comparación con el placebo.
¿ Evaluar la variación en la puntuación de fibrosis de Ishak entre el período inicial y la biopsia que se realice al final del estudio en los pacientes tratados con ARO-AAT, en comparación con el placebo.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Parte A:
Días 1, 29, 113 y cada 84 días posteriormente hasta que se seleccione un dosis única
Parte B:
Días 1, 29, 113 y posteriormente cada 84 días (días 197, 281, 365, 449, 533 y 617).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Parte B:
Días 1, 29, 113 y posteriormente cada 84 días (días 197, 281, 365, 449, 533 y 617).

JUSTIFICACION ARO-AAT es un medicamento experimental que se está desarrollando para la enfermedad hepática relacionada con la deficiencia de antitripsina alfa-1 (AATD). El AATD es una enfermedad hereditario que puede provocar problemas pulmonares y hepáticos. La alfa-1 antitripsina es una proteína natural que es necesaria para la función saludable de los órganos, particularmente en los pulmones. Algunas personas tienen una mutación genética en la proteína alfa-1 que hace que se acumule en el hígado. Esta acumulación puede provocar daño hepático. Se espera que la administración de ARO-AAT a personas con problemas hepáticos debido a la acumulación anormal de proteína alfa-1 ayude a detener el daño hepático adicional.
Este estudio se está llevando a cabo para ver cómo de seguro es y como se tolera el ARO-AAT, y para seleccionar una dosis que pueda retrasar o detener el daño hepático.
Actualmente no hay un tratamiento aprobado para esta enfermedad, por lo que existe la necesidad de nuevos medicamentos que puedan ayudar.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 120.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 12/09/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 11/09/2019. FECHA DICTAMEN 17/07/2019. FECHA INICIO PREVISTA 15/07/2019. FECHA INICIO REAL 08/11/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 05/06/2020. FECHA INTERRUPCIÓN 16/03/2020. FECHA REINICIO 03/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 225 South Lake Ave., Suite 1050 91101 Pasadena. PERSONA DE CONTACTO Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. - Susan Boynton. TELÉFONO 0034 666244611. FAX 001 626 304 3401. FINANCIADOR Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Hepatologia. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 11/09/2019. FECHA ACTIVACIÓN 08/10/2019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO ARO-AAT Injection. CÓDIGO ARO-AAT. DETALLE 118 semanas. PRINCIPIOS ACTIVOS ADS-001. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO Si. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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