Estudio de fase III randomizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la seguridad y la eficacia de CCX168 (avacopán) en pacientes con vasculitis asociada a anticuerpos citoplásmicos antineutrofílicos (ANCA) tratados de forma concomitante con rituximab o ciclofosfamida/azatioprina.

Fecha: 2017-03. Area: Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-001121-14.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un ensayo clínico para evaluar la seguridad y la eficacia de CCX168 (Avacopan), un nuevo fármaco para el tratamiento de un determinado tipo de vasculitis, llamada Vasculitis Asociada a ANCA(AAV).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías del sistema immunitario [C20].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase III randomizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la seguridad y la eficacia de CCX168 (avacopán) en pacientes con vasculitis asociada a anticuerpos citoplásmicos antineutrofílicos (ANCA) tratados de forma concomitante con rituximab o ciclofosfamida/azatioprina.

INDICACIÓN PÚBLICA Un cierto tipo de vasculitis (un trastorno que destruye los vasos sanguíneos por la inflamación) denominada vasculitis asociada a ANCA.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Vasculitis asociada a anticuerpos citoplásmicos antineutrofílicos (ANCA).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Diagnóstico clínico de granulomatosis con poliangitis (granulomatosis de Wegener) o poliangitis microscópica, según las definiciones de la Conferencia de Consenso de Chapel-Hill.
2. Edad mínima de 18 años, con AAV de diagnóstico reciente o en recaída para la que se necesita tratamiento con ciclofosfamida o rituximab; cuando está aprobado, se podrán incluir adolescentes (de 12 a 17 años)
3. Resultado positivo en la prueba de detección de anticuerpos anti-PR3 o anti-MPO (actual o histórica)
4. Al menos un ítem principal, o como mínimo 3 ítems secundarios, o al menos dos ítems renales de proteinuria y hematuria en la escala BVAS.
5. Filtración glomerular estimada ¿15 ml/min/1,73 m2 (según la ecuación del MDRD) en el screening.
6. Querer y poder dar el consentimiento informado por escrito y cumplir con los requisitos del protocolo del estudio; para los pacientes de 12 a 17 años, el consentimiento informado por escrito debe obtenerse del tutor legal conforme a las leyes y reglamentos regionales.
7. Estar en buen estado, según el investigador, para participar en el estudio, según la historia médica, la exploración física (incluido el electrocardiograma [ECG]) y las evaluaciones de los análisis clínicos.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Embarazo o lactancia;
2. Hemorragia alveolar que requiere soporte ventilatorio pulmonar invasivo, previsiblemente hasta después del periodo de screening del estudio
3. Cualquier otra enfermedad autoinmunitaria con afectación multiorgánica, incluida granulomatosis eosinofílica con poliangitis (síndrome de Churg-Strauss), lupus eritematoso sistémico, vasculitis por IgA (púrpura de Henoch-Schönlein), vasculitis reumatoide, síndrome de Sjögren, enfermedad por anticuerpos contra la membrana basal glomerular o vasculitis crioglobulinémica
4. Necesidad de diálisis o plasmaféresis en las 12 semanas previas al screening;
5. Haber recibido un trasplante renal;
6. Haber recibido ciclofosfamida en las 12 semanas previas al screening; si el paciente está en tratamiento con azatioprina, micofenolato mofetilo o metotrexato en el momento del screening, debe retirarse el tratamiento con estos fármacos antes de recibir la dosis de ciclofosfamida o rituximab el día 1
7. Haber recibido glucocorticoides intravenosos, equivalente a >3000 mg de metilprednisolona, en las 4 semanas previas al screening
8. Haber estado tomando una dosis oral diaria de un glucocorticoide (equivalente a más de 10 mg de prednisona) durante más de 6 semanas de forma ininterrumpida antes de la visita de screening
9. Haber recibido rituximab u otro anticuerpo contra los linfocitos B en las 52 semanas anteriores al screening, siempre que se haya producido la reconstitución de los linfocitos B (es decir, cifra de CD19 >0,01 × 109/l); haber recibido tratamiento con anticuerpos anti-TNF, abatacept, alemtuzumab, IgIV, belimumab, tocilizumab o eculizumab en las 12 semanas previas al screening; los inmunosupresores no enumerados en esta lista deben comentarse con el monitor médico;
10. En tratamiento actualmente con un inductor potente de la isoenzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4), como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina o hipérico (hierba de San Juan);
11. Cualquiera de las siguientes enfermedades en las 12 semanas previas al screening: insuficiencia cardíaca congestiva sintomática que precisa medicación de venta con receta, angina inestable (salvo que se trate con éxito con la implantación de una endoprótesis vascular o con cirugía de derivación coronaria), arritmia cardíaca clínicamente significativa, infarto de miocardio o ictus;
12. Antecedentes o presencia de cualquier forma de cáncer en los 5 años previos al screening, con la excepción de carcinoma cutáneo basocelular o espinocelular extirpado, o carcinoma localizado como carcinoma de cuello uterino o de mama preinvasor que se haya extirpado o resecado por completo y no haya signos de recidiva locorregional ni de metástasis;
13. Signos de tuberculosis según la prueba de liberación de interferón ¿ (IGRA), la prueba de intradermorreacción de Mantoux (con derivado proteínico purificado, DPP) o una radiografía de tórax realizadas en el screening o en las 6 semanas anteriores;
14. Pruebas de detección del VHB, del VBC o del VIH que muestren signos de infección vírica activa o previa, realizadas en el screening o en las 6 semanas previas;
15. Haber recibido una vacuna atenuada en las 4 semanas previas al screening;
16. Número de leucocitos menor de 3500/¿l o recuento de neutrófilos inferior a 1500/¿l o número de linfocitos menor de 500/¿l antes del inicio de la administración;
17. Signos de hepatopatía: AST, ALT, fosfatasa alcalina o bilirrubina >3 veces el límite superior de la normalidad antes del inicio de la administración
18. ECG anómalo clínicamente significativo durante el screening (p. ej., intervalo QTcF mayor de 450 ms);
19. Hipersensibilidad conocida a CCX168 o a los excipientes de las cápsulas de CCX168 (incluidos gelatina, polietilenglicol o Cremophor), la ciclofosfamida o sus metabolitos (para los pacientes en los que está programada la administración de ciclofosfamida) o hipersensibilidad de tipo I o reacciones anafilácticas a proteínas murinas, proteínas de células de ovario de hámster chino o a alguno de los componentes de rituximab (para los pacientes que deban recibir rituximab);
20. Para los pacientes que está previsto que reciban tratamiento con ciclofosfamida, obstrucción urinaria, infección activa (especialmente infección por el virus de la varicela-zóster) o número de plaquetas <50 000/¿l antes del inicio de la administración;
21. Participación en otro ensayo clínico con un producto en fase de investigación en el plazo de 30 días antes del screening, o cinco semividas después de haber recibido la última dosis;
22. Haber participado anteriormente en un estudio sobre CCX168; y
23. Antecedentes o presencia de cualquier enfermedad o circunstancia médica que, en opinión del investigador, pueda poner al paciente en una situación de riesgo inaceptable si participa en el estudio.

VARIABLES PRINCIPALES 1. El porcentaje de pacientes que alcanzan la remisión de la enfermedad en la semana 26, definida como una puntuación BVAS de 0 y sin tomar glucocorticoides en las 4 semanas anteriores a la semana 26.
2. El porcentaje de pacientes que alcanzan la remisión mantenida de la enfermedad, definida como remisión en la semana 26 sin recaída hasta la semana 52 (BVAS de 0 y sin tomar glucocorticoides en las 4 semanas anteriores a la semana 52).

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Toxicidad inducida por glucocorticoides, medida mediante el cambio respecto al periodo basal en el índice de toxicidad por glucocorticoides en las primeras 26 semanas;
2. Remisión temprana, definida como una puntuación de la escala BVAS de 0 en la semana 4;
3. Variación respecto al periodo basal durante 52 semanas en la calidad de vida relacionada con la salud, medida mediante los dominios y las puntuaciones de los componentes del cuestionario SF-36 v2 y la escala visual analógica (EVA) y el índice del cuestionario EQ-5D-5L;
4. Porcentaje de paciente y tiempo transcurrido hasta sufrir una recaída; la recaída se define como la aparición de, como mínimo, un ítem principal en la escala BVAS, o de tres o más ítems secundarios, o de uno o dos ítems secundarios en dos visitas consecutivas, después de haber alcanzado anteriormente la remisión (BVAS = 0) en el estudio;
5. En los pacientes con nefropatía en el periodo basal (según el componente renal de la BVAS), la variación de la FGe desde el periodo basal durante 52 semanas;
6. En los pacientes con nefropatía en el periodo basal (según el componente renal de la BVAS), el cambio porcentual en el CACO desde el periodo basal durante 52 semanas;
7. En los pacientes con nefropatía en el periodo basal (según el componente renal de la BVAS), el cambio porcentual en el cociente MCP-1:creatinina urinaria desde el periodo basal durante 52 semanas;
8. La variación del índice VDI respecto al periodo basal durante 52 semanas.
Los criterios de valoración de la seguridad, excepto la toxicidad inducida por glucocorticoides, incluyen:
1. Incidencia de acontecimientos adversos graves aparecidos durante el tratamiento, acontecimientos adversos y retiradas ocasionadas por acontecimientos adversos;
2. Cambio respecto al periodo basal y fluctuaciones respecto al periodo basal en todos los parámetros analíticos de seguridad;
3. Cambio respecto al periodo basal en las constantes vitales; e
4. Incidencia de variaciones en el ECG clínicamente significativas respecto al periodo basal.

Criterio de Valoración de Farmacocinética
Las concentraciones plasmáticas de CX168 (y metabolito) en plasma se utilizarán para calcular las conccentraciones mínimas (Cmin) en el transcurso del ensayo clínico.
Criterio de Valoración de Farmacodinámica
Se evaluarían los siguientes criterios de Valoración de Farmacodinámica
1. Cambio y el porcentaje de cambio desde el inicio, de biomarcadores cistatina C como, por ejemplo, fragmentos del complemento, quimiocinas inflamatorias y los niveles de citoquinas, en plasma.
2. Cambio y el porcentaje de cambio desde el inicio de los biomarcadores de orina, como los marcadores de daño renal y la inflamación (por ejemplo, NGAL y KIM-1), CD163 soluble, fragmentos del complemento, los niveles de quimioquinas y citoquinas inflamatorias;
3. Cambio en el recuento de CBC (especialmente leucocitos, neutrófilos y linfocitos) y el subconjunto de linfocitos cuenta como células B, células T y células asesinas naturales;
4. Cambio del valor inicial en la expresión de genes de células sanguíneas como marcadores del estado funcional de los neutrófilos.

El efecto del polimorfismo en marcadores genéticos, así como el polimorfismo C5aR se investigarán.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal es evaluar la eficacia de CCX168 (avacopán) para inducir y mantener la remisión en pacientes con vasculitis asociada a anticuerpos citoplásmicos antineutrofílicos (ANCA) activa (VAA), cuando se usa en combinación con ciclofosfamida seguida de azatioprina, o en combinación con rituximab.

OBJETIVO SECUNDARIO 1. Evaluación de la toxicidad inducida por glucocorticoides comparada entre los grupos de ensayo y de control.
2. Evaluación de la rapidez de la respuesta comparada entre los grupos de ensayo y de control.
3. Evaluación de la seguridad comparada entre los grupos de ensayo y de control.
4. Evaluación de las variaciones en la calidad de vida relacionada con la salud comparada entre los grupos de ensayo y de control.
5. Evaluación de las variaciones en los parámetros indicativos de nefropatía comparada entre los grupos de ensayo y de control.
6. Evaluación de las variaciones en el daño orgánico acumulado comparada entre los grupos de ensayo y de control.
7. Evaluación de las variaciones en los marcadores farmacodinámicos comparada entre los grupos de ensayo y de control
8. Evaluación del perfil farmacocinético de CCX168 en pacientes con AAV.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Ambos criterios de valoración se evaluarán después de 52 semanas de tratamiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Varios, Consulte la información en E.5.2.

JUSTIFICACION CCX168 (también llamado avacopán) es un medicamento en investigación que se está estudiando para el tratamiento de la vasculitis de un tipo concreto, la denominada vasculitis asociada a ANCA (VAA).
El tratamiento de referencia de la VAA incluye las siguientes combinaciones:

1. Un medicamento llamado ciclofosfamida (administrado por vía intravenosa [i.v.] u oral [por la boca]), seguido de un medicamento llamado azatioprina, más un medicamento llamado prednisona (o variaciones de la prednisona, como la metilprednisolona).
O
2. Un medicamento llamado rituximab (administrado por vía intravenosa [i.v.]), más un medicamento llamado prednisona (o variaciones como se ha indicado anteriormente).

Este estudio se está realizando para analizar hasta qué punto CCX168 funciona cuando sustituye a la prednisona oral, que es un glucocorticoide o corticosteroide y, como tal, tiene diversos efectos secundarios, en los tratamientos de referencia indicados antes en los pacientes con VAA.

Este estudio se está realizando para analizar hasta qué punto CCX168 funciona cuando sustituye a la prednisona oral, que es un glucocorticoide o corticosteroide y, como tal, tiene diversos efectos secundarios, en los tratamientos de referencia indicados antes en los pacientes con VAA.
Para este fin, el estudio evaluará la eficacia de CCX168 en el tratamiento de AAV en comparación con prednisona en pacientes con antecedentes de ciclofosfamida / azatioprina o rituximab. También evaluará la seguridad de CCX168 y evaluará la actividad de la enfermedad general del participante del estudio, la función renal (en caso de afectación de la enfermedad renal) y la calidad de vida relacionada con la salud.
La duración total de su participación en este estudio es de 421 días (60 semanas), el periodo de tratamiento durará 365 días (52 semanas y, después de que finalice el tratamiento del estudio, habrá un periodo de seguimiento de 56 días (8 semanas).
El periodo de selección inicial, que durará un máximo de 14 días, no está incluido. Le pedirán que complete un total de 16 visitas en el centro clínico, siguiendo las instrucciones del personal del estudio. Además, será necesaria una visita de selección, que se realizará en los 14 días previos al inicio del estudio. Durante esta visita de selección, le harán pruebas para determinar si usted es apto para participar en este estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 Si. TOTAL 300.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 21/03/2017. FECHA DICTAMEN 21/03/2017. FECHA INICIO PREVISTA 30/06/2017. FECHA INICIO REAL 18/04/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 20/10/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR ChemoCentryx, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 850 Maude Avenue 94043 Mountain View, CA. PERSONA DE CONTACTO Medpace Spain S.L. - Monica Bermejo. TELÉFONO +34 91 79005652 5454. FAX +34 900981853. FINANCIADOR ChemoCentryx, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Nephrology. FECHA ACTIVACIÓN 12/04/2017.

CENTRO 2: Fundació Puigvert-IUNA

NOMBRE CENTRO Fundació Puigvert-IUNA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Nephrology. FECHA ACTIVACIÓN 12/04/2017.

CENTRO 3: Hospital Clínic i Provincial de Barcelona

NOMBRE CENTRO Hospital Clínic i Provincial de Barcelona. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Nephrology. FECHA ACTIVACIÓN 12/04/2017.

CENTRO 4: Hospital Universitari de Bellvitge

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari de Bellvitge. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Nephrology. FECHA ACTIVACIÓN 12/04/2017.

CENTRO 5: Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Nephrology & Unit of Hypertension. FECHA ACTIVACIÓN 06/06/2017.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO INFANTA SOFÍA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO INFANTA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO San Sebastián de los Reyes. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Nephrology. FECHA ACTIVACIÓN 12/04/2017.

CENTRO 7: Hospital del Mar

NOMBRE CENTRO Hospital del Mar. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Nephrology. FECHA ACTIVACIÓN 12/04/2017.

CENTRO 8: HOSPITAL DA COSTA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DA COSTA. LOCALIDAD CENTRO Burela. PROVINCIA LUGO. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Nephrology. FECHA ACTIVACIÓN 12/04/2017.

CENTRO 9: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Nephrology. FECHA ACTIVACIÓN 18/08/2017.

CENTRO 10: Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Arnau de Vilanova de Lleida. LOCALIDAD CENTRO Lleida. PROVINCIA LÉRIDA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Nephrology.

CENTRO 11: Hospital de Sant Joan de Déu

NOMBRE CENTRO Hospital de Sant Joan de Déu. LOCALIDAD CENTRO Esplugues de Llobregat. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Pediatric Rheumatology. FECHA ACTIVACIÓN 09/06/2017.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Avacopan

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Avacopan. CÓDIGO CCX168. DETALLE 364 days. PRINCIPIOS ACTIVOS Avacopan. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO Si.

MEDICAMENTO 2: Pednisone

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Prednison acis® 5 mg. DETALLE 364 days. PRINCIPIOS ACTIVOS Pednisone. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: Pednisone

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Prednison acis® 20 mg. DETALLE 364 days. PRINCIPIOS ACTIVOS Pednisone. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.

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