Estudio en Fase III, aleatorizado, multicéntrico con Daratumumab subcutáneo frente a monitorización activa en sujetos con Mieloma Múltiple Quiescente de alto riesgo.

Fecha: 2017-11. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-001205-16.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Un ensayo clínico para comparar la seguridad, eficacia y la farmacocinética (forma en la que el cuerpo absorbe, distribuye y elimina un medicamento) de
daratumumab cuando se administra mediante una inyección bajo la piel en
comparación con la monitorización activa en pacientes con mieloma múltiple quiescente de alto riesgo (forma precancerígena del cáncer hematológico en la médula ósea).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en Fase III, aleatorizado, multicéntrico con Daratumumab subcutáneo frente a monitorización activa en sujetos con Mieloma Múltiple Quiescente de alto riesgo.

INDICACIÓN PÚBLICA Forma precancerígena de cáncer hematológico en la médula ósea.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Mieloma múltiple quiescente.

CRITERIOS INCLUSIÓN Ver protocolo,
Cada posible participante deberá cumplir todos los criterios siguientes para ser incluido en el estudio:
1. Dieciocho años de edad como mínimo o la edad legal de consentimiento en la jurisdicción en la que tenga lugar el estudio, la que sea mayor.
2. Diagnóstico de Mieloma Multiple Quiescente durante ¿ 5 años con enfermedad medible, definida como concentración sérica de proteína M¿ 10 g/l o proteína M en orina ¿ 200 mg/24 horas o cadenas ligeras sérica involucrada ¿ 100 mg/l y una proporción anormal de CLL en suero.
3. CPMO ¿ 10%; y
Al menos 1 de los siguientes:
a. Proteína M sérica ¿ 30 g/l,
b. MMQ de tipo IgA,
c. Inmunoparesia con reducción de dos isotipos de inmunoglobulinas no involucradas,
d. Cociente de CLL involucrada: no involucradas en suero ¿ 8 y < 100, o
e. CPMO clonales > 50% a < 60% con enfermedad medible.
4. Puntuación de capacidad funcional del ECOG de 0 o 1 (Anexo 1).
5. Valores analíticos clínicos previos al tratamiento que cumplan los criterios siguientes durante la fase de selección:
a. Recuento absoluto de neutrófilos ¿ 1,0 x 109/l (es decir, ¿ 1000/ µl).
b Recuento de plaquetas ¿ 50 x 109/l (no se permite hacer transfusiones en las 2 semanas previas al recuento de plaquetas para alcanzar este nivel).
c Aspartato aminotransferasa (AST) ¿ 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
d Alanina aminotransferasa (ALT) ¿ 2,5 x LSN.
e Bilirrubina total ¿ 2,0 veces el LSN, excepto en sujetos con bilirrubinemia congénita, como síndrome de Gilbert (en cuyo caso se requiere una bilirrubina directa ¿ 2,0 veces el LSN).
6. Firma del paciente o de su representante legal de un documento de consentimiento informado (DCI) en el que se declare que entiende el objetivo del estudio y los procedimientos que exige y que está dispuesto a participar en él.
7. Uso de anticonceptivos tanto por varones como por mujeres que cumpla la normativa local aplicable al uso de métodos anticonceptivos para pacientes que participan en estudios clínicos.
Las mujeres en edad fértil deberán comprometerse a abstenerse continuamente de mantener relaciones heterosexuales o a utilizar un método anticonceptivo muy eficaz (ligadura de trompas, dispositivo intrauterino, anticonceptivos hormonales [píldora, inyecciones, parches hormonales, anillos vaginales o implantes] o vasectomía de la pareja). La anticoncepción deberá comenzar 4 semanas antes de la administración. El uso de anticonceptivos muy eficaces está indicado incluso cuando existan antecedentes de infertilidad, a menos que se deban a una histerectomía.
8. Las mujeres en edad fértil deberán obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina o en suero realizada en la selección en los 14 días previos a la aleatorización. Los requisitos durante la fase de tratamiento se pueden consultar en la sección 4.3.

9. Durante el estudio y durante 3 meses después de recibir la última dosis de daratumumab, las mujeres deberán comprometerse a no donar óvulos (ovocitos) con fines de reproducción asistida.
10. Pacientes dispuestos a respetar las prohibiciones y las restricciones especificadas en este protocolo y ser capaces de hacerlo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Ver protocolo,
Se excluirá de participar en estudio a pacientes que cumplan alguno de criterios siguientes:
1. Mieloma múltiple con necesidad de tratamiento,definido por cualquiera de los siguientes:
a. Lesiones óseas(1 o más lesiones osteolíticas en TC de cuerpo entero en dosis bajas [TCDB],PET-TC o TC).
b. Hipercalcemia(Ca sérico>0,25mmol/l[>1 mg/dlpor encima del LSN o >2,75mmol/l[>11mg/dl]).
c. Insuficiencia renal,determinada preferiblemente por aclaramiento de creatinina<40ml/min medido o calculado mediante fórmula MDRD(Anexo2)o creatinina sérica>177µmol/l.
d. Anemia,definida como una Hb<10g/dl o >2g/dl por debajo del límite inferior de normalidad o ambas;no se permite apoyo con transfusiones ni trat concomitante con fármacos estimuladores de eritropoyetina.
e. Porcentaje de CPMO clonales ¿60%
f. Cociente de CLL en suero(involucradas:no involucradas ¿100(valor de CLL involucradas debe ser ¿100mg/l).
g. Más de 1 lesión focal¿5 mm de diámetro en la RM.
2. Amiloidosis AL(cadenas ligeras de inmunoglobulinas)sistémica primaria.
3. Exposición a cualquiera de los siguientes:
a. Exposición previa a daratumumab o exposición prev a otros trat. anti-CD38.
b. Exposición previa a trat. aprobados o en investigación para el MMQ o el MM(incluidos,entre otros,quimioterapias convencionales,IMiD o IP). Se acepta dosis habitual estable de bisfosfonatos cuando estén indicados para osteoporosis.
c. Exposición al fármaco en investigación(incluidas vacunas experimentales) o a un producto sanitario en investigación invasivo para cualquier indicación en las 4semanas o el período equivalente a5 semividas,lo que suponga más tiempo,antes del día 1 del ciclo 1.
d. Tratamiento en curso con corticosteroides con una dosis>10mg de prednisona o equivalente al día en el momento de la aleatorización;o dosis acumulada de prednisona>280 mg o equivalente durante cualquier período de 4semanas en el año prev a la aleatorización.
4. Tratamiento para 1 neoplasia maligna(distinta del MMQ)en los 3 años prev a la fecha de la aleatorización(las excepciones son carcinomas espinocelulares y basocelulares de la piel,carcinoma in situ de cuello uterino o mama u otra lesión no invasiva,que se considera curada con 1 riesgo mínimo de recidiva en 3años.
5. Cualquiera de los siguientes:
a. Confirmación o sospecha de EPOC con un FEV1<50% del valor normal teórico.
b. Asma persistente moderada o grave en los 2últimos años(véase el Anexo3)o asma no controlada de cualquier clasificación en actualidad.(Nota:se permite participación de pacientes que actualmente tengan asma intermitente controlada o asma persistente leve controlada).
Se tendrá en cuenta la TCDB/PET-TC/TC realizada para selección para determinar si se precisa un estudio pulmonar adicional.
6. Cualquiera de los siguientes:
a. Seropositividad confirmada para el VIH.
b. Seropositividad confirmada para la hepatitis B(definida por 1 prueba positiva para virus de superficie de hepB[HBsAg])o infección previa conocida por virus de hep B sin signos de inmunidad(es decir,sujetos con Ac contra el antígeno central del virus de la hepB[anti-HBc]pero sin anticuerpos contra el antígeno de superficie del virus de la hepB[anti-HBs]).
c. Seropositividad confirmada para la hepatitisC (excepto en el contexto de una RVS), definida como la presencia de aviremia como mín 12semanas después de finalizar trat antiviral).
7. Trastorno o enfermedad médica o psiquiátrica concurrente(p ej.,enf sistémica activa,diabetes no controlada)que probablemente interfiera con procedimientos o resultados del estudio o que,en opinión del invest.,supondría 1 peligro para la participación en estudio.
8. Enf cardiaca de importancia clínica,p.ej:
a. infarto de miocardio con disfunción ventricular izq o cardiopatía isquémica no controlada en 6meses previos al día 1 del ciclo 1 o enfermedad/proceso inestable o no controlado relacionado con o que afecta a la función cardíaca(p.ej.,angina inestable,insuf. cardíaca congestiva de clase III-IV de la NYHA)
b. Arritmia cardíaca no controlada de grado2 o superior según CTCAE del NCI. versión 4.03 o anomalías electrocardiográficas clínicamente significativas.
c. ECG de 12derivaciones en selección que muestra un intervalo QT basal corregido respecto a la frecuencia cardiaca>470 ms.
Se tendrá en cuenta TCDB/PET-TC/TC realizada para selección para determinar si se precisa un estudio cardiaco adicional.
9. El paciente presenta alergias,hipersensibilidad o intolerancia conocidas a los corticosteroides,a los Ac monoclonales o a las proteínas humanas, o a sus excipientes (véase el IB de daratumumab10)o hipersensibilidad conocida a productos derivados de mamíferos.
10. Vacunación con vacunas de microbios vivos atenuados en las 4sem prev a la 1ª administración del fármaco del estudio
11. Mujer embarazada,en periodo de lactancia o que planea quedarse embarazada durante tratamiento del estudio o en los 3meses siguientes a la última dosis de daratumumab.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal de este estudio es la SSP (que se define como el tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha inicial de la progresión documentada a MM según los criterios diagnósticos del IMWG para el MM o la fecha de la muerte, lo que antes ocurra).

VARIABLES SECUNDARIAS ¿ Tiempo hasta la progresión bioquímica o diagnóstica (SLiM-CRAB), definido como el tiempo transcurrido hasta la progresión bioquímica o la progresión diagnóstica (slim-CRAB), lo que suceda antes (véase la sección 9.2.2 )
¿ Tasa de respuesta global (TRG), definida como la proporción de sujetos con una RP o mejor, conforme a los criterios de respuesta del IMWG.
¿ Tasa de respuesta completa (RC), definida como la proporción de sujetos con una RC (o mejor), conforme a los criterios de respuesta del IMWG.
¿ Tiempo hasta el tratamiento de primera línea para el MM, definido como el tiempo transcurrido entre la fecha de aleatorización y la fecha del tratamiento de primera línea para el MM.
¿ Supervivencia sin progresión con el tratamiento de primera línea para el MM (SSP2), definida como el tiempo transcurrido entre la fecha de aleatorización y la fecha de progresión documentada de la enfermedad (PE) durante el tratamiento de primera línea para el MM o la muerte, lo que ocurra antes
¿ Supervivencia global (SG), definida como el tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte.
¿ Incidencia de MM con rasgos pronósticos adversos, que incluyen el estadio III (basado en la ¿2-microglobulina y la albúmina) del International Staging System y características citogenéticas adversas.
¿ Concentraciones séricas y parámetros FC de daratumumab en suero, incluida la concentración mínima observada (Cmín) y la concentración máxima observada (Cmáx)
¿ Incidencia de anticuerpos anti-daratumumab y anticuerpos anti-rhuph20.
¿ Variación con respecto al valor basal del estado de salud general y las escalas de función emocional del cuestionario de calidad de vida (QLQ-C30) de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC), la escala de perspectiva futura del EORTC QLQ-MY20 y la escala de utilidad y la escala analógica visual del Cuestionario europeo de calidad de vida de cinco dimensiones (EQ-5D-5L).
¿ Duración de la respuesta, definida como la fecha de inicio de la primera respuesta hasta la fecha de progresión de la enfermedad o la muerte.
¿ Tiempo hasta la respuesta, definido como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el inicio de la primera respuesta.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal es determinar si el tratamiento con daratumumab administrado por vía SC prolonga la supervivencia sin progresión (SSP) en comparación con la monitorización activa en pacientes con MMQ de alto riesgo.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿ Demostrar otros efectos clínicos beneficiosos (TRG, duración de la respuesta, SG, etc.) en los pacientes con MMQ de alto riesgo tratados con daratumumab en comparación con la monitorización activa.
¿ Evaluar el perfil de seguridad de daratumumab en pacientes con MMQ de alto riesgo.
¿ Evaluar las características clínicas del MM sintomático después de la progresión de la enfermedad tras el tratamiento con daratumumab.
¿ Evaluar la FC y la inmunogenicidad de daratumumab administrado por vía SC en pacientes con MMQ de alto riesgo.
¿ Evaluar la inmunogenicidad de rHuPH20 cuando se administra en combinación con daratumumab SC en sujetos con MMQ de alto riesgo.
¿ Evaluar el efecto del tratamiento con daratumumab en la calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Cada doce semanas hasta progresión de la enfermedad.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1,2,3, 11 y 12. Cada 12semanas hasta progression de la enfermedad.
4&5. Cada 6meses después de PE hasta el final del estudio.
6. A lo largo del estudio y al menos cada doce semanas hasta PE.
7. Durante la selección y en el momento de la PE.
8. Predosis en Ciclo 1 Día 1, C3D1, C5D1, C7D1, C12D1, C24D1, y post-dosis en C1D4, C3D4, y 28 (±3) días y 8 semanas tras la última dosis de Daratumumab.
9. Predosis en C1D1, C3D1, C5D1, C7D1, C12D1, C24D1, y 28 (±3) días y 8 semanas tras la última dosis de Daratumumab.
10. C1D1, Semana 12, 24, 60, cada año hasta el final del estudio o PE y entonces en los meses 3,6,12 y 18 durante el seguimiento post-PE.
13. En la selección, 24, 48, y 96 semanas post aleatorización, fin del tratamiento y durante PE.

JUSTIFICACION Breve resumen:
El objetivo principal de este estudio es determinar si el tratamiento con daratumumab administrado por vía subcutánea (SC) prolonga la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con la monitorización activa en pacientes con Mieloma Múltiple Quiescente de alto riesgo (MMQ).
Descripción detallada:
El estudio de monitorización activa (Brazo A) y daratumumab SC (Brazo B) en pacientes con MMQ de alto riesgo consiste en 3 fases: Fase de Screening (hasta 28 días), una Fase de Monitorización Activa o una Fase de Tratamiento de 36 meses y una Fase de Seguimiento que continuará hasta la muerte, pérdida de seguimiento, retirada del consentimiento o el fin del estudio (aproximadamente 8 años después del primer paciente aleatorizado). Los ciclos de monitorización activa y de tratamiento son de 4 semanas de duración. Para todos los participantes las evaluaciones de la enfermedad serán realizadas cada 12 semanas hasta la confirmación de progresión de la enfermedad (PE). Los participantes se someterán a evaluaciones tumorales, farmacocinética, biomarcadores y evaluaciones de seguridad (acontecimientos adversos, pruebas de laboratorio, determinación de las constantes vitales, exámenes físicos, evaluación del estado funcional conforme a los criterios del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) a lo largo del tiempo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 360.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 22/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 22/11/2017. FECHA DICTAMEN 13/10/2017. FECHA INICIO REAL 15/12/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 06/02/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Janssen-Cilag International N.V. DOMICILIO PROMOTOR Turnhoutseweg 30 2340 Beerse. PERSONA DE CONTACTO Janssen-Cilag International N.V. - Clinical Registry group. TELÉFONO +31 715242166. FAX +31 715242110. FINANCIADOR Janssen Research & Development, LLC. PAIS Bélgica.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. PESET ALEIXANDRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. PESET ALEIXANDRE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. FECHA ACTIVACIÓN 31/01/2018.

CENTRO 2: HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID

NOMBRE CENTRO HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID. LOCALIDAD CENTRO Pozuelo de Alarcón. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO INFANTA LEONOR

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO INFANTA LEONOR. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 4: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 5: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. FECHA ACTIVACIÓN 26/01/2018.

CENTRO 6: Hospital Clínic de Barcelona

NOMBRE CENTRO Hospital Clínic de Barcelona. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

CENTRO 7: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. FECHA ACTIVACIÓN 22/01/2018.

CENTRO 8: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO Pamplona/Iruña. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 15. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. FECHA ACTIVACIÓN 29/01/2018.

CENTRO 9: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO Salamanca. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 7. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. FECHA ACTIVACIÓN 14/12/2017.

CENTRO 10: Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Germans Trias i Pujol de Badalona. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Daratumumab co-formulated with recombinant human hyaluronidase (rHuPH20). CÓDIGO JnJ 54767414. DETALLE Up to 36 months. PRINCIPIOS ACTIVOS DARATUMUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Inyectable*. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.

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