Estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento, a largo plazo y controlado con placebo para evaluar la seguridad y la eficacia del ácido obeticólico en sujetos con esteatohepatitis no alcohólica.

Fecha: 2016-02. Area: Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-002560-16.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Un ensayo clínico donde ni el médico, ni el paciente ni el promotor conocen si el paciente toma el medicamento activo o el placebo con enfermedaded de higado graso no alcohólico para ver si el medicamento es efectivo y seguro en el tratamiento de esa enfermedad.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento, a largo plazo y controlado con placebo para evaluar la seguridad y la eficacia del ácido obeticólico en sujetos con esteatohepatitis no alcohólica.

INDICACIÓN PÚBLICA Enfermedad de hígado graso no relacionado con la toma de alcohol.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Esteatohepatitis no alcohólica.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Indicios histológicos de EHNA según lectura central de una biopsia hepática obtenida en un plazo no superior a 6 meses antes del día 1, que se define por la presencia de las 3 características histológicas clave de la EHNA con una puntuación mínima de 1 para cada una de ellas y una puntuación combinada de 4 o superior de una puntuación posible de 8 puntos, siguiendo los criterios de CRN para EHNA.
2. Indicios histológicos de fibrosis en estadio 2 (perisinusoidal y portal/periportal) o en estadio 3 (fibrosis en puente) definida por la puntuación de fibrosis de CRN para EHNA, o bien Indicios histológicos de fibrosis en estadio 1a o en estadio 1b (perisinusoidal en zona 3 leve o moderada) definida por la puntuación de fibrosis de CRN para EHNA si está acompañada de al menos 1 de los siguientes factores de riesgo:
a. Obesidad (índice de masa corporal ?30 kg/m2).
b. Diabetes de tipo 2 diagnosticada según los criterios de la Asociación Estadounidense de Diabetes de 2013 (hemoglobina A1c [HbA1c] ?6,5 %, glucosa plasmática en ayunas ?126 mg/dl, glucosa plasmática a las 2 horas ?200 mg/dl durante una prueba de tolerancia a glucosa oral, o bien glucosa plasmática aleatoria ?200 mg/dl).
c. Alanina aminotransferasa >1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
3. El sujeto no toma o toma dosis estables de:
a. TZD o vitamina E durante 6 meses antes del día 1.
b. Tratamiento para la diabetes (salvo TZD) y la pérdida de peso durante 90 días antes del día 1.
c. Medicamentos concurrentes y suplementos permitidos durante 30 días antes del día 1.
4. Peso corporal estable (es decir, con variaciones no superiores al 10 % durante al menos 3 meses) antes del día 1.
5. Edad ?18 años.
6. Los sujetos que sean mujeres en edad fértil deben usar al menos 1 método anticonceptivo eficaz durante el estudio y hasta 30 días después de recibir la última dosis del producto en fase de investigación. Se consideran métodos anticonceptivos eficaces los que se enumeran a continuación:
a. Método de doble barrera, esto es, preservativo (masculino o femenino) o diafragma con espermicida.
b. Dispositivo intrauterino.
c. Vasectomía (de la pareja).
d. Hormonales (p. ej., píldora, parche, implante o inyección intramuscular anticonceptivos).
e. Abstinencia (definida como la ausencia de coito heterosexual).
7. Los sujetos deben otorgar su consentimiento informado por escrito y aceptar cumplir el protocolo del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Antecedentes previos o consumo actual significativo de alcohol durante un período de más de 3 meses consecutivos en el plazo de 1 año anterior a la selección (consumo significativo se define como una media de más de 2 unidades al día para las mujeres y más de 4 unidades al día para los hombres).
2. Cirugía bariátrica anterior o programada (durante el período del estudio) (p. ej.,bandas gástricas, gastroplastia, bypass gástrico en Y de Roux) o resección del íleon.
3. HbA1c ?9,0 % en el plazo de 60 días antes del día 1.
4. Indicios de otras variedades de enfermedad hepática crónica como por ejemplo:
a. Resultado positivo en las pruebas de selección para antígeno de superficie de la hepatitis B o anticuerpos de hepatitis C (y ácido ribonucléico de VHC positivo).
b. Cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, hepatitis autoinmune o síndrome de superposición.
c. Hepatopatía alcohólica.
d. Enfermedad de Wilson, hemocromatosis o sobrecarga de hierro.
e. Deficiencia de alfa-1-antitripsina (A1AT) definida por las características de diagnóstico de la histología hepática (confirmada por un nivel de A1AT por debajo del límite inferior de normalidad o exclusión según el criterio del investigador).
f. Lesión hepática anterior conocida inducida por fármacos en el período de 5 años antes del día 1.
g. Sospecha o certeza de CHC.
h. Antecedentes de trasplante hepático, inclusión vigente en una lista de trasplante hepático o puntuación actual >12 en la escala MELD.
5. Presencia histológica de cirrosis.
6. Bilirrubina total >1,5 mg/dl en el momento de la selección (los sujetos con síndrome de Gilbert pueden inscribirse aun teniendo un nivel de bilirrubina total >1,5 mg/dl si el valor de bilirrubina conjugada es <1,5 veces el LSN).
7. ASAT o ALAT ?10 veces el LSN, cociente internacional normalizado (CIN) >1,3, o valor de creatinina sérica ?1,5 mg/dl en el momento de la selección.
8. Valor de creatina-cinasa >5 veces el LSN en el momento de la selección.
9. Recuento plaquetario <100 000/mm3 en el momento de la selección.
10. Valor de LDL ?190 mg/dl con dosis estable de tratamiento con estatinas en el momento de la selección durante ?30 días.
11. Imposibilidad de someterse a una biopsia hepática de forma segura.
12. Antecedentes de derivación biliar.
13. Certeza de resultado positivo de infección por el virus de inmunodeficiencia humana.
14. Sujetos con antecedentes recientes (en el plazo de 1 año antes del día 1) de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica importante (infarto de miocardio, angina inestable, síndrome coronario agudo, accidente cerebrovascular [ictus], isquemia cerebrovascular, accidente isquémico transitorio o enfermedad vascular periférica que precise una intervención). La identificación de estos sujetos puede realizarse por diversos medios, entre otros, un ECG anómalo, antecedentes o intervención cardiovascular programada, como por ejemplo revascularización coronaria (p. ej.,intervención coronaria percutánea o derivación arterial coronaria), angioplastia coronaria, colocación de endoprótesis, aterectomía de la arteria carótida o colocación de un marcapasos o un desfibrilador cardíaco.
a. No es una condición excluyente la hipertensión controlada sin otras manifestaciones recientes de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica importante y colocación de marcapasos o desfibrilador cardíaco por motivos diferentes de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (p. ej., tratamiento de fibrilación auricular secundario a una ablación nodular).
15. Otras dolencias que puedan disminuir la esperanza de vida a <2 años, como por ejemplo cánceres conocidos (excepto carcinomas in situ u otros carcinomas estables, relativamente benignos).
16. Consumo excesivo de sustancias en el plazo de un año antes de la selección.
17. El sujeto mujer está embarazada, tiene previsto quedarse embarazada o puede quedarse embarazada (p. ej., no está dispuesta a usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio) o está en período de lactancia o tiene planes de iniciar la lactancia.
18. El sujeto participó en un estudio de investigación clínica con cualquier producto en fase de investigación evaluado para el tratamiento de la diabetes, pérdida de peso o EHNA en el período de 6 meses antes del día 1.
19. El sujeto ha recibido algún producto en fase de investigación que no está siendo evaluado para el tratamiento de la diabetes, la pérdida de peso o la EHNA en el período de 30 días antes del día 1 o en el plazo equivalente a 5 semividas del compuesto (el período que fuera más largo) antes del día 1.
20. Exposición previa al AOC.
21. Inestabilidad o incompetencia mental, que plantee dudas sobre la validez del consentimiento informado o la capacidad de cumplimiento terapéutico en el estudio.
22. Antecedentes de hipersensibilidad clínicamente significativa conocida o sospechada al AOC o a cualquiera de sus componentes.
23. Cualquier otra afección (..).

VARIABLES PRINCIPALES A los 18 meses:
a. Indicios histológicos.

Final del ensayo:
a. Indicios clínicos de valoración compusta.

Objetivos exploratorios evaluados al FDE:
Evaluar el efecto del AOC comparado con el placebo con relación a:
a. Componentes individuales del criterio de valoración compuesto de resultados clínicos y muerte de origen hepático.
b. Calidad de vida relacionada con la salud.
c. Parámetros del estado de salud para la evaluación de utilidades de salud.
d. Puntuaciones no invasivas de fibrosis hepática.
e. Acontecimientos cardiovasculares determinantes.
f. Seguridad y tolerabilidad a largo plazo

Objetivos exploratorios evaluados al final del estudio (subconjunto de sujetos)
a. Mediciones radiológicas no invasivas de la fibrosis hepática

Seguridad

Análisis de eficacia
Las pruebas de hipótesis de eficacia principales y secundarias fundamentales se basarán en la población IDT, que incluye solamente a los sujetos con fibrosis en estadio 2 y en estadio 3. Los análisis exploratorios se llevarán a cabo con la población por protocolo de todos los estadios de fibrosis (población IDTm).
El valor alfa bilateral total asignado a todas las pruebas realizadas (p. ej., en el mes 18, en el mes 48 y en el FDE) en este estudio será de 0,05. A fin de controlar el error de tipo I general en estos 2 puntos temporales diferentes y al mismo tiempo ajustar la multiplicidad, el valor alfa bilateral total se dividirá entre los 2 puntos temporales diferentes con un nivel alfa de 0,01 en el mes 18 y un nivel alfa de 0,04 al FDE. Además, el valor alfa se dividirá posteriormente entre las 2 dosis en el mes 18 con un nivel alfa de 0,005 para cada dosis. Al finalizar el estudio, se analizarán las dosis mediante un procedimiento de prueba secuencial cerrada.

VARIABLES SECUNDARIAS Análisis de eficacia secundarios clave provisionales:
Los criterios de valoración de eficacia secundarios clave en el mes 18 son:
a. Mejoría de la fibrosis y de la EHNA como criterio de valoración compuesto, que se define como la mejoría en al menos 1 estadio de la fibrosis y mejoría de al menos 2 puntos de la puntuación de NAS, con mejoría de al menos 1 punto tanto en el balonamiento hepatocelular como en la inflamación lobular con respecto al valor
b. Resolución de la fibrosis

Análisis provisionales de resultados clínicos:
Los análisis provisionales del criterio de valoración compuesto de resultados clínicos, incluidos la mortalidad por cualquier causa y los resultados clínicos hepáticos producidos aproximadamente al cabo de 18 y 48 meses se realizarán con un planteamiento secuencial de grupo conforme al plan de análisis estadístico (PAE) y los estatutos del CVD. El PAE especificará los métodos y los niveles alfa para los análisis provisionales y los análisis de FDE. El CVD revisará el criterio provisional de eficacia junto con los datos detallados de seguridad y demás información relevante a fin de determinar si se ha de continuar con el estudio.

OBJETIVO PRINCIPAL Objetivo principal evaluado al cabo de 18 meses:
1. Evaluar el efecto del AOC comparado con el placebo en cuanto a la mejoría histológica de la esteatohepatitis no alcohólica mediante la evaluación de los siguientes criterios de valoración principales conjuntos utilizando los criterios de puntuación de la Red de investigación clínica para la EHNA:
a. Mejoría en al menos 1 estadio de la fibrosis sin empeoramiento de la EHNA, que se define como ausencia de incremento del balonamiento hepatocelular o inflamación lobular.
b. Resolución de la EHNA, que se define por la interpretación histopatológica general sin empeoramiento de la fibrosis.
Objetivo principal evaluado al final del estudio:
1. Evaluar el efecto del AOC comparado con el placebo en la mortalidad por cualquier causa y los resultados clínicos hepáticos medidos en función del tiempo transcurrido hasta la manifestación por 1ª vez de cualquiera de los siguientes acontecimientos determinantes (..).

OBJETIVO SECUNDARIO Objetivos secundarios evaluados al cabo de 18 meses:
Evaluar el efecto del AOC comparado con el placebo en cuanto a la mejoría histológica de la EHNA mediante la evaluación de los siguientes elementos utilizando los criterios de puntuación de la Red de investigación clínica (CRN, por sus siglas en inglés) para la EHNA.

Objetivos exploratorios evaluados al cabo de 18 meses:
Evaluar el efecto del AOC comparado con el placebo en la histológía hepática.

Objetivos exploratorios evaluados al FDE:
1. Evaluar el efecto del AOC comparado con el placebo.
2. Evaluar la correlación entre la histología y las puntuaciones no invasivas de la fibrosis hepática con los resultados clínicos al finalizar el estudio.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 6 años.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 18 meses y 48 meses.

JUSTIFICACION Razones de la relevancia del estudio:Se evaluará la seguridad y eficacia del ácido obeticólico(AOC) en sujetos con esteatohepatitis no alcohólica(EHNA).EHNA es una enfermedad grave y crónica del hígado con un gran número de necesidades médicas no cubiertas y sin tratamientos aprobados.La incidencia de EHNA está aumentando y es probable que en 2020 sea la causa principal de trasplantes de hígado.
En vista de la seria naturaleza de la enfermedad, del incremento del número de pacientes, de las complicaciones de la enfermedad y de las necesidades médicas no cubiertas,se necesita una terapia aprobada para EHNA.El promotor del estudio quiere estudiar el medicamento en investigación AOC y su efecto en EHNA.
Objetivo del estudio:La finalidad es averiguar en qué medida OCA es seguro y eficaz para retrasar las enfermedades médicas o problemas sanitarios específicos que pueden darse en pacientes con EHNA y con indicios de fibrosis hepática.
La efectividad se medirá tras 18 meses y al final del ensayo, comparando el tejido cicatrizante fibroso de las muestras la biopsia desde la visita basal y las tomadas a lo largo del estudio. La seguridad será medida analizando los efectos adversos de los participantes.El estudio terminará cuando 264 participantes tengan progresión (empeoramiento) de su enfermedad hepática.
Grupos de tratamiento:Aproximadamente 2065 sujetos (globalmente) con EHNA se asignarán al azar en los grupos del tratamiento del 1 al 3 en proporción 1:1:1 durante el estudio, para recibir AOC 10 mg, AOC 25 mg o placebo, en conjunción con cuidados locales estándares.
GrupoA:Placebo, un comprimido «falso» de azúcar sin medicación real del estudio
GrupoB:10 mg del medicamento del estudio
GrupoC:25 mg del medicamento del estudio
Hipótesis:La píldora de AOC de 10mg o 25 mg oral diariamente es más efectiva que el placebo para retrasar las enfermedades médicas o problemas sanitarios específicos que pueden darse en pacientes con EHNA y con indicios de fibrosis hepática.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 2065.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 25/02/2016. FECHA DICTAMEN 16/02/2016. FECHA INICIO PREVISTA 01/12/2015. FECHA INICIO REAL 27/04/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 05/07/2019. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 17/06/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Intercept Pharmaceuticals Inc. DOMICILIO PROMOTOR 4760 Eastgate Mall 92121 San Diego. PERSONA DE CONTACTO Ricardo Diaz - General Director. TELÉFONO +34 91 1872700. FAX +34 91 1872849. FINANCIADOR Intercept Pharmaceuticals Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 2: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

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CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

CENTRO 9: CONSORCIO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIA

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CENTRO 11: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

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CENTRO 19: HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET

CENTRO 20: HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES

CENTRO 21: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Obeticholic Acid. CÓDIGO INT-747, OCA,. DETALLE 6 years. PRINCIPIOS ACTIVOS Obeticholic Acid. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.