UN ENSAYO CLÍNICO CON AVELUMAB COMO MEDICACIÓN EN INVESTIGACIÓN EN COMBINACIÓN CON QUIMIOTERAPIA DE REFERENCIA, EN COMPARACIÓN CON QUIMIOTERAPIA DE REFERENCIA SOLA, EN EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON UN TIPO ESPECÍFICO DE CANCER DE CABEZA Y CUELLO.

Fecha: 2017-08. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-001456-21.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO UN ENSAYO CLÍNICO CON AVELUMAB COMO MEDICACIÓN EN INVESTIGACIÓN EN COMBINACIÓN CON QUIMIOTERAPIA DE REFERENCIA, EN COMPARACIÓN CON QUIMIOTERAPIA DE REFERENCIA SOLA, EN EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CON UN TIPO ESPECÍFICO DE CANCER DE CABEZA Y CUELLO.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO EN FASE 3, ALEATORIZADO, DOBLE CIEGO SOBRE AVELUMAB COMBINADO CON LA QUIMIORRADIOTERAPIA DE REFERENCIA (CISPLATINO MÁS RADIOTERAPIA DEFINITIVA) EN COMPARACIÓN CON LA QUIMIORRADIOTERAPIA DE REFERENCIA EN EL TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA DE PACIENTES CON CARCINOMA EPIDERMOIDE LOCALMENTE AVANZADO DE CABEZA Y CUELLO.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de cabeza y cuello.

INDICACIÓN CIENTÍFICA CARCINOMA EPIDERMOIDE DE CABEZA Y CUELLO (CECC).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Diagnóstico histológico de carcinoma epidermoide de la cavidad bucal, la orofaringe, la hipofaringe o la laringe, con tejido disponible.
2. Enfermedad de riesgo algo, definida por lo siguiente:
- enfermedad sin VPH, en estadio III, IVa o IVb según las directrices de estadificación TNM (tumor, ganglios y metástasis) para el cáncer de cabeza y cuello, o
- enfermedad con VPH no orofaríngea en estadio III, IVa o IVb según las directrices de estadificación TNM para el cáncer de cabeza y cuello, o
- enfermedad con VPH orofaríngea en estadio T4, N2c o N3 según las directrices de estadificación TNM para el cáncer de cabeza y cuello
- donde la presencia del VPH se determinará de acuerdo con las prácticas institucionales mediante inmunohistoquímica (IHQ) de p16.
3. Sin tratamiento previo para el CECC en estadio avanzado; aptos para QRT definitiva con intención curativa.
4. Con muestras tumorales disponibles para su envío o disposición a someterse a biopsias tumorales adicionales:
- Disponibilidad de un bloque de tejido tumoral fijado en formol e incluido en parafina (FFIP) procedente de una biopsia del tumor primario o de una biopsia ganglionar. Si no se puede aportar un bloque de tejido FFIP, se aceptarán 15 cortes (mínimo 10) sin teñir.
5. Edad ¿18 años (¿20 años en Japón).
6. Estado funcional (EF) según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
7. Funcionamiento adecuado de la médula ósea, lo que incluye:
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ¿1800/¿l o ¿1,8 × 109/l.
- Plaquetas ¿100 000/¿l o ¿100 × 109/l.
- Hemoglobina ¿9 g/dl (se puede haber transfundido).
8. Funcionamiento renal adecuado, lo que incluye:
- Aclaramiento de creatinina estimado ¿50 ml/min, calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault (CG).
9. Funcionamiento hepático adecuado, lo que incluye:
- Bilirrubina sérica total ¿1,5 × límite superior de la normalidad (LSN).
- Aspartato y alanina aminotransferasa (AST y ALT) 2,5 × LSN.
10. Prueba de embarazo (pacientes con capacidad de concebir) negativa en la selección.
11. Los pacientes varones con capacidad para tener hijos y las pacientes con capacidad de concebir y en riesgo de embarazo deben aceptar el uso de dos métodos anticonceptivos muy eficaces durante todo el estudio y, como mínimo, durante 6 meses tras la última dosis de cisplatino o 60 días tras la última dosis de avelumab/placebo (lo que sea posterior). Pacientes sin capacidad de concebir (esto es, que satisfagan al menos uno de los criterios
siguientes):
a. con insuficiencia ovárica médicamente confirmada; en estado posmenopáusico, definido como el cese de la menstruación periódica durante al menos 12 meses consecutivos sin una causa patológica o fisiológica alternativa, y concentración sérica de folitropina (FSH) que confirme este estado posmenopáusico; o
b. con histerectomía u ovariectomía bilateral confirmadas.
12. Constancia de un documento de consentimiento informado firmado y fechado que indique que se ha informado al paciente (o a un representante legal, según permitan las directrices/prácticas locales) de todos los aspectos pertinentes del estudio.
13. Voluntad y posibilidad de cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las analíticas y los demás procedimientos del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Inmunoterapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 (incluido ipilimumab) o con cualquier otro anticuerpo o fármaco que actúe de manera específica sobre la coestimulación de linfocitos T o las vías de los
puntos de control inmunitario.
2. Cirugía mayor 4 semanas antes de la aleatorización.
3. Diagnóstico de alguna otra neoplasia maligna en los 5 años previos a la aleatorización, exceptuando el cáncer de esófago superficial (TIS o T1a) resecado totalmente por endoscopia, cáncer de próstata (puntuación de Gleason ¿6) tratado con intención curativa o cuyo tratamiento se consideró innecesario, carcinoma ductal in situ de la mama con tratamiento curativo finalizado, carcinoma basocelular o espinocelular tratado adecuadamente, o carcinoma in situ del cuello uterino o de la vejiga.
4. Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un inmunoestimulador. Los pacientes con diabetes tipo 1, vitíligo, psoriasis, hipotiroidismo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento con inmunodepresores son aptos para participar.
5. Alguno de los siguientes trastornos en los 6 meses anteriores a la aleatorización: infarto de miocardio, angina grave/inestable, derivación coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular, accidente isquémico
transitorio o embolia pulmonar sintomática.
6. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
7. Hipersensibilidad grave previa a los productos en investigación o a algún componente de las formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos monoclonales, cisplatino o compuestos relacionados con el platino (grado ¿3 según los
CTCAE del NCI v4.03).
8. Uso de inmunodepresores en el momento de la aleatorización, excepto en los casos siguientes:
a. Corticoesteroides tópicos, inhalados o intranasales, o inyecciones de corticoesteroides locales (p. ej., inyección intrarticular).
b. Corticoesteroides sistémicos en dosis fisiológicas ¿10 mg/día de prednisona o equivalente.
c. Corticoesteroides como premedicación para las reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para TAC).
9. Trasplante de órganos previo, incluido el trasplante alogénico de células madre.
10. Diagnóstico de una inmunodeficiencia previa, infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
11. Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o de la hepatitis C (VHC) en la selección (detección del antígeno de superficie del VHB o de ARN [ácido ribonucleico] del VHC, si el resultado de la prueba de detección de anticuerpos contra el VHC es positivo).
12. Vacunación en las 4 semanas anteriores a la aleatorización, excepto en casos de administración de vacunas inactivadas.
13. Uso en curso o necesidad prevista de un tratamiento con otros fármacos antineoplásicos.
14. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, y hombres y mujeres fértiles que no deseen o no puedan utilizar 2 métodos anticonceptivos muy eficaces descritos en el protocolo durante todo el estudio y durante un mínimo de 6 meses después de la última dosis de cisplatino o 60 días después de la última dosis de avelumab/placebo (lo que sea posterior).
15. Otras enfermedades graves agudas o crónicas, como colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis o fibrosis pulmonar, trastornos psiquiátricos, incluido conductas o
pensamientos suicidas activos o recientes (en el último año); o anomalías analíticas que puedan aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o a la administración del tratamiento del estudio, o que puedan interferir en la interpretación de los resultados del estudio y que, en opinión del investigador, hagan que la inclusión del paciente no sea lo adecuado.
16. Pacientes que sean miembros del personal del centro de investigación implicados directamente en la realización del estudio, así como sus familiares, miembros del personal del centro supervisados de cualquier otro modo por el investigador o pacientes que sean empleados de Pfizer implicados directamente en la realización del estudio.
17. Participación en otros estudios de intervención con fármacos en investigación en las 4 semanas previas a la aleatorización.

VARIABLES PRINCIPALES SSP evaluada por el investigador conforme a la versión 1.1 de los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) modificados (véanse en el anexo 3 en el Protocolo las modificaciones específicas, incluida la confirmación anatomopatológica).

VARIABLES SECUNDARIAS - SG.
- Actividad antitumoral: respuesta anatomopatológica completa en cualquier muestra resecada en la disección cervical.
- Actividad antitumoral: fracaso locorregional, respuesta objetiva, fracaso por metástasis a distancia y duración de la respuesta evaluados por el investigador conforme a los criterios RECIST v1.1 modificados.
- Seguridad: acontecimientos adversos y anomalías analíticas conforme a la v4.03 de los Criterios Terminológicos Comunes para Acontecimientos Adversos (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) estadounidense; constantes vitales (presión arterial, pulso).
-Farmacocinética:
- Concentración máxima (Cmáx) y valle (Cvalle) de avelumab.
- Área bajo la curva de concentración frente al tiempo extrapolada al infinito (AUCinf), Cmáx, aclaramiento (acl.), tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx), semivida de eliminación (t1/2) y volumen de distribución (Vz) de cisplatino (total y libre), según permitan los datos.
- Inmunogenia: incidencia de ACF (anticuerpos neutralizantes) frente a avelumab.
- Resultados comunicados por el paciente: síntomas asociados a la enfermedad y calidad de vida relacionada con la salud, determinados mediante el índice FHNSI (Head and Neck Symptom Index) de 22 ítems (FHNSI-22) de la red oncológica nacional estadounidense (NCCN, National Cancer Comprehensive Network) y el Cuestionario EuroQoL de 5 dimensiones y 5 niveles (EQ-5D-5L).
- Biomarcadores: biomarcadores en tejido tumoral, entre otros, expresión de PD-L1 y linfocitos T CD8+ infiltrantes del tumor.

OBJETIVO PRINCIPAL Mostrar que el tratamiento de primera línea con avelumab combinado con el tratamiento de referencia (TR) es superior al TR solamente para prolongar la supervivencia sin progresión (SSP), en pacientes con CECC localmente avanzado de riesgo alto (definido en el criterio de inclusión n.º 2) que son candidatos para la QRT definitiva con cisplatino.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la supervivencia general (SG) con avelumab más la quimiorradioterapia de referencia (QRTR) en comparación con solo la QRTR.
- Evaluar la actividad antitumoral de avelumab en combinación con la QRTR y la de la QRTR sola.
- Evaluar el perfil general de seguridad y tolerabilidad de avelumab en combinación con la QRTR y el de la QRTR sola.
- Evaluar la farmacocinética (FC) de avelumab.
- Evaluar la FC de cisplatino (total y libre).
- Evaluar los anticuerpos contra el fármaco (ACF), es decir, contra avelumab.
- Evaluar el efecto de avelumab en combinación con la QRTR y de la QRTR sola sobre los resultados comunicados por el paciente (RCP) relativos a los síntomas asociados a la enfermedad y a la calidad de vida relacionada con la salud.
- Evaluar posibles biomarcadores inmunitarios predictivos de la sensibilidad o insensibilidad al tratamiento con avelumab en combinación con la QRTR, en muestras tumorales pretratamiento (p. ej., expresión de PD-L1).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN De acuerdo al protocolo.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN De acuerdo al protocolo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 640.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/08/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 02/08/2017. FECHA DICTAMEN 26/07/2017. FECHA INICIO PREVISTA 15/10/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/08/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, NY 10017. DOMICILIO PROMOTOR 10555 Science Center Drive CA 92121 San Diego, California. PERSONA DE CONTACTO Pfizer Inc. - Clinical Trials.gov Call Center. TELÉFONO +34 91 4909900. FAX +1 303 739 1119. FINANCIADOR Pfizer Inc., 235 East 42nd Street, New York, NY 10017. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 2: HOSPITAL GENERAL, MATERNO E INFANTIL REINA SOFÍA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL, MATERNO E INFANTIL REINA SOFÍA. LOCALIDAD CENTRO Córdoba. PROVINCIA CÓRDOBA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 3: Hospital de la Santa Creu i Sant Pau

NOMBRE CENTRO Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO Salamanca. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 7. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA. LOCALIDAD CENTRO Murcia. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 14. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA. LOCALIDAD CENTRO Zaragoza. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 2. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 7: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 9: HOSPITAL COSTA DEL SOL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL COSTA DEL SOL. LOCALIDAD CENTRO Marbella. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 10: Institut Català d'Oncologia Badalona (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia Badalona (ICO). LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 11: COMPLEJO HOSPITALARIO DE JAÉN

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE JAÉN. LOCALIDAD CENTRO Jaén. PROVINCIA JAÉN. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 12: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

NOMBRE CENTRO FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncologia.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Avelumab. CÓDIGO MSB0010718C. DETALLE Avelumab 10 mg/kg IV: Day 1 of the Lead-in phase; Days 8, 25, and 39 of the CRT Phase; Q2W for 12 months during the Maintenance Phase. PRINCIPIOS ACTIVOS AVELUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.