Estudio multicéntrico de fase II/III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, para evaluar la seguridad y la eficacia del tratamiento de inducción con BI 655130 en pacientes con colitis ulcerosa activa de moderada a grave que no han respondido al tratamiento previo con fármacos biológicos.

Fecha: 2018-04. Area: Procesos fisiológicos [G] - Fenómenos de sisetma digestivo y fisiología bucal [G10].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-004230-28.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Tratamiento de inducción con BI 655130 en pacientes con colitis ulcerosa de moderada a grave.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Procesos fisiológicos [G] - Fenómenos de sisetma digestivo y fisiología bucal [G10].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio multicéntrico de fase II/III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, para evaluar la seguridad y la eficacia del tratamiento de inducción con BI 655130 en pacientes con colitis ulcerosa activa de moderada a grave que no han respondido al tratamiento previo con fármacos biológicos.

INDICACIÓN PÚBLICA Colitis ulcerosa activa de moderada a grave.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Colitis ulcerosa activa de moderada a grave.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Pacientes de ambos sexos, de 18 a 75 años en la fecha de la firma del consentimiento informado
2. Diagnóstico de colitis ulcerosa ¿ 3 meses antes de la selección a través de indicios clínicos y endoscópicos corroborados mediante informe histopatológico
3. Actividad de moderada a grave (MCS [puntuación de la Clínica mayo, Mayo Clinical Score] total de 6 a 12 Y mESS [subpuntuación endoscópica modificada, modified Endoscopic Subscore] ¿ 2 en los 7-28 días antes de la primera dosis)
4. Actividad endoscópica extensiva próxima al recto (¿ 15 cm del borde anal)
5. Demostrado en el pasado respuesta inadecuada, o pérdida de respuesta o ha tenido efectos secundarios inaceptables con dosis autorizadas de antagonistas de TNF¿ (infliximab, adalimumab, golimumab)y/o vedolizumab
6. Puede estar tomando una dosis terapéutica de lso siguientes:
- Compuestos 5-ASA orales, simpre que la dosis haya permanecido estable durante al menos las 4 semanas inmediatamente previas a la randomización, i/o
- Corticosteroides orales (¿ 20 mg al dia de prednisona o equivalente), siempre que la dosis haya permanecido estable durante las 2 semanas inmediatamente previas a la randomización, i/o
- Budesonida oral (¿ 9 mg al dia), siempre que la dosis haya permanecido estable durante las 2 semanas inmediatamente previas a la randomización, i/o
- Azatioprina, 6-MP o metotrexato, siempre que la dosis haya permanecido estable durante las 8 semanas inmediatamente previas a la randomización.
- Probioticos (p.e. S. boulardii), siempre que la dosis haya permanecido estable durante las 4 semanas inmediatamente previas a la randomización.
7. Pacientes con colitis extensiva o pancolitis de > 10 años de duración o historial familiar de cáncer colorectal o historial personal de incremento del riesgo de cáncer colorectal deberán haber tenido un screening negativo para cáncer colorrectal <1 antes de la inclusión (sinó se realizará durante la colonoscopia de la selección)
8. Mujeres con potencial de quedarse embarazadas y hombres capces de concebir un hijo deben esatr preparados para usar métodos anticonceptivos de alta eficacia según ICH M3 (R2) que resultan en una tasa de fallo de menos de 1% por año si se usan de forma consistente y correcta.
9. Consentimiento informado para el ensayo 1368.5 por escrito ,firmado y fechado, de acuerdo con las GCP y la legislación local antes de la admisión al ensayo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Signos de absceso abdominal durante la selección
2. Signos de colitis fulminante o megacolon tóxico durante la selección
3. Ileostomía, colostomía o estenosis sintomática del intestino ya solucionada
4. Tratamiento con:
¿cualquier medicación no biológica (p.e. ciclosporina, tacrolimus, micofenolato de mofetilo, corticosteroides intravenosos, tofacitinib),
¿cualquier tratamiento biológico con antagonistas de TNF¿ (adalimumab, infliximab, golimumab) o vedolizumab en las 8 semanas antes de la aleatorización
¿5-ASA rectal, corticosteroides parenterales o rectales (icluyendo budesonida) en las 2 semanas antes del screening
¿ cualquier medicamento en investigación biológico para colitis ulcerosa (incluyendo etrolizumab: en las 8 semanas antes de la aleatorización)
¿cualquier exposición previa a BI 655130, natalizumab o rituximab
5. Examen de heces positivos para C. difficile u otros patógenes intestinales <30 días antes del screening
6. Que se hayan sometido a cirugía previa o que se espera que puedan requerir intervención quirúrgica para colitis ulcerosa
7. Signos de displasia mucosa de colon moderada/grave o adenomas de colon, a no ser que se hayan extraido correctamente
8. Colangitis esclerosante primaria
9. Transplante fecal ¿ 6 meses antes del screening
10. Riesgo aumentado de complicaciones indfecciosas (p.e.infección pirogénica reciente, cualquier inmunodeficiencia congénita o adquirida (p.e.VIH), trasplante pasado de ógano o células madre)
11. Vacuna viva o atenuada en las 6 semanas anteriores al screening
12. Tuberculosis (TB) activa o latente: Pacientes con test de TB positivo a un mes del screening quedan excluidos:
¿Resultado positivo QuantiFERON TB (Pacientes con resultados QuantiFERON TB indeterminados o sospecha de que sea un falso positivo pueden ser re-examinados una vez)
¿Si Quantiferon no está disponible o da resultados indeterminados después de la repetición del test: un test de reacción en la piel (skin test reaction) a la tuberculina ¿10mm (¿5mm si se recibe ¿15mg/d de prednisona o su equivalente)
13. Infecciones crónicas o agudas relevantes incluyendo el virus de la inmunodeficiencia humana o la hepatitis vírica. Un paciente puede volver pasar por el screening si el paciente ya fue tratado y está curado de la infección aguda.
14.Cualquier malignidad activa o sepechada documentada o historial de malignidad el 5 años anteriores al screening , excepto carcinoma de células basales, carcinoma de celulas escamosas de la piel tratados apropiadamente, o historial de cámcer de cérvix in situ (tratado >3años); pacientes con historial remoto de malignidad (<10años) pueden considerarse y se deben decidir con el promotor caso por caso.
15. Cirugía mayor 8mayor según la evaluación del investigador) llevada a cabo en las 12 semanas antes de la aleatorización o planificada durante el desarrollo del ensayo, p.e.reemplazo cadera
16. Parámetros de laboratorio de seguridad patológicos hemoglobina < 9 g/dL, recuento leucocitário total 3000 células/¿l, neutrófilos < 1000 células/¿l, trombocitos <100.000 células/¿l, creatinina ¿ 2 mg/dL, bilirubina total > 2 x ULN con ratio directo/indirecto >1 (pacientes con síndrome de Gilbert no están excluidos), fosfatasa alcalina >3 x ULN. - medido y confirmado por el laboratorio central en la vistita de screening.
17. Paciente actualmente participando en otro estudio con medicamento o producto en investigación
18. Mujeres embarazadas, en período de lactancia o que planeen quedarse embarazadas durante el ensayo
19. Signos de una enfermedad o condición médica (incluyendo abuso crónico de alcohol o drogas) actual o previa diferente a la colitis ulcerosa , procedimiento quirúrgico, hallazgo en el examen clínico (incluyendo signos vitales y electrocardiograma (ECG)), o valores de laboratorio en la visita de screening fuera del rango de referencia que en opionión del investigador sea clinicamente significativo y pudiera hacer que el participante en el estudio no se adheriera al protocolo o finalizara el ensayo, comprometiera la seguridad del paciente o comprometiera la calidad de los datos
20. Cualquier problema psiquiátrico o social que pueda interferir con la habilidad de cumplir con todas las vistas y procedimientos del estudio.
21. Historial de alergia/hipersensiblidad a la medicación del ensayo administrada sistémicamente o a sus excipientes.

VARIABLES PRINCIPALES 1. Parte1 y Parte2: Proporción de pacientes en Remisión Clínica en la semana 12 ((definido como SFS (frecuencia de deposiciones, [stool frequency subscore]) de mMCS = 0 o 1, si disminuye ¿ 1 respecto al inicio; y RBS (hemorragia rectal, [rectal bleeding subscore]) = 0; y mESS ¿ 1).

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Sólo Parte 2/Fase III: Porcentaje de pacientes con Cicatrización de la Mucosa a la semana 12 (definido como la subpuntuación endoscópica modificada [mESS] ¿ 1).
2. Sólo Parte 2/Fase III: Cambio en la puntucaión IBDQ respecto al inicio en la semana 12
3. Parte 1 y Parte 2: Porcentaje de pacientes con cicatrización de la mucosa y remisión histológica combinados en la semana 12 (definido como mESS ¿ 1 e índice histológico de Robarts ¿ 6)
4. Sólo Parte 2/Fase II: Porcentaje de pacientes con Cicatrización de la Mucosa a la semana 12
5. Sólo Parte 2/Fase II: Porcentaje de pacientes con respuesta clínica en la semana 12.

OBJETIVO PRINCIPAL - Demostrar el concepto de actividad clínica de BI 655130 en pacientes con colitis ulcerosa activa de moderada a grave que no han respondido al tratamiento previo con fármacos biológicos e identificar pautas posológicas eficaces y seguros en la Parte 1 (Fase II).

OBJETIVO SECUNDARIO - Confirmar la eficacia y seguridad de BI 655130 en pacientes con colitis ulcerosa activa de moderada a grave que no han respondido al tratamiento previo con fármacos biológicos en la parte 2 (Fase III)
- Proporcionar, junto con el estudio de inducción 1368-0018 y la cohorte de preinclusión de 1368-0020, la población objetivo que se evaluará en el estudio de retirada aleatorizado 1368-0020.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1. Semana 12.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1. Semana 12
2. Semana 0 y semana 12
3. Semana 12
4. Semana 12
5. Semana 12.

JUSTIFICACION La colitis ulcerosa es una enfermedad inflamatoria intestinal de origen desconocido que se diagnostica cada año en unas 24 personas de cada 100.000 en Europa. Se caracteriza por presentar dolor abdominal, fiebre, diarrea (que puede contener sangre) y lesiones en la mucosa gastrointestinal. Normalmente se alternan fases agudas y de remisión.
Los tratamientos habituales incluyen aminosalicilatos, glucocorticoides, inmunomoduladores (azatioprina, 6-mercaptopurina) e inhibidores del Factor de Necrosis Tumoral (iTNF).
BI655130 es un tratamiento biológico potencial de la colitis ulcerosa que está en fase de investigación. Es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al receptor celular de la interleucina-36, bloqueando su efecto. La interleucina-36 es una proteína presente en el cuerpo humano y que se ha relacionado con el desarrollo de diferentes enfermedades inflamatorias. Los datos pre-clínicos y clínicos disponibles en este momento indican que la colitis ulcerosa podría ser una de las dianas de este tratamiento.
El ensayo 1368.5 evalúa la seguridad y eficacia de BI655130 en comparación con placebo (producto sin principio activo) en pacientes con colitis ulcerosa activa de moderada a grave que no hayan respondido adecuadamente a tratamientos biológicos previos. Se evaluará y comparará la proporción de pacientes con remisión clínica en la semana 12 de tratamiento. Consta de dos partes. La Parte I está diseñada para constatar la eficacia del fármaco e identificar las mejores dosis, en cuanto a seguridad y eficacia, entre las que se ensayen. La Parte II está diseñada para confirmar la eficacia de las dosis seleccionadas en la Parte I.
Este ensayo se llevará a cabo en unos 300 centros de todo el mundo (5 de España) y se incluirán unos 160 pacientes (10en España) en la Parte I y unos 390 pacientes (25en España) en la Parte II. Un cuarto de los pacientes recibirán placebo en la Parte I y un tercio en la Parte II. La asignación a un grupo u otro se realizará al azar.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 550.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II Si. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 10/04/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 09/04/2018. FECHA DICTAMEN 07/03/2018. FECHA INICIO PREVISTA 02/04/2018. FECHA INICIO REAL 24/07/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 19/06/2020. FECHA FIN ANTICIPADA ESPAÑA 04/02/2020. MOTIVOS FIN ANTICIPADA ESPAÑA Baja tasa de reclutamiento. No hay pacientes en España en reclutamiento, aleatorización o seguimiento. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 04/02/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Boehringer Ingelheim España, S.A. DOMICILIO PROMOTOR C/Prat de la Riba, 50 08174 Sant Cugat del Vallès. PERSONA DE CONTACTO QRPE PSC CT Information Disclosure. TELÉFONO +34934045100. FAX +34934045580. FINANCIADOR Boehringer Ingelheim España, S.A. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFÍA

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 3: HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO BI 655130. DETALLE 12 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS BI 655130. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.