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Estudio de fase 3b, multicéntrico, abierto y con un solo grupo, de acalabrutinib (ACP-196) en sujetos con leucemia linfocítica crónica.

Fecha: 2019-09. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-001573-89.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Tratamiento con acalabrutinib en pacientes con leucemia linfocítica crónica.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 3b, multicéntrico, abierto y con un solo grupo, de acalabrutinib (ACP-196) en sujetos con leucemia linfocítica crónica.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes con leucemia linfocítica crónica con necesidad de tratamiento.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Leucemia linfocítica crónica.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Hombres y mujeres >=18 años
2. Diagnóstico de leucemia linfocítica crónica (chronic lymphocytic leukemia, CLL) de acuerdo con los siguientes criterios publicados (Halleket et al. 2018):
a. Linfocitos B monoclonales (con restricción de las cadenas ligeras kappa o lambda) con coexpresión clonal de >=1 marcador de los linfocitos B (CD19, CD20 y CD23) y CD5
b. Prolinfocitos <55% de los linfocitos en sangre
c. Presencia de linfocitos B >=5 × 109/l (5000/¿l) en sangre periférica (en cualquier momento desde el diagnóstico inicial)
3. Enfermedad activa según los criterios IWCLL 2018 que requiera tratamiento
a. Signos de insuficiencia medular progresiva, manifestada por aparición o empeoramiento de anemia (hemoglobina <10 g/dl) y/o trombocitopenia (plaquetas <100¿000/¿l)
b. Esplenomegalia masiva (es decir, >=6 cm por debajo del reborde costal izquierdo), progresiva o sintomática
c. Adenopatías masivas (es decir, >=10 cm de diámetro mayor), progresivas o sintomáticas
d. Linfocitosis progresiva con aumento >50% durante un periodo de 2 meses o tiempo de duplicación de los linfocitos (lymphocyte doubling time, LDT) <6 meses. El LDT podrá obtenerse mediante extrapolación de regresión lineal de las cifras absolutas de linfocitos obtenidas a intervalos de 2 semanas durante un periodo de observación de 2 a 3 meses. En los sujetos con una cifra inicial de linfocitos en sangre <30 × 109/l (30¿000/¿l), no podrá emplearse el LDT como único parámetro para definir la indicación de tratamiento. Además, han de descartarse factores que pudieran contribuir a la presencia de linfocitosis o adenopatías aparte de la CLL (por ejemplo, infecciones).
e. Anemia y/o trombocitopenia autoinmunitarias con escasa respuesta al tratamiento habitual
f. Síntomas B documentados en la historia clínica del sujeto con medidas objetivas de apoyo, según proceda, definidos como >=1 de los siguientes síntomas o signos relacionados con la enfermedad:
o Pérdida de peso involuntaria >=10% en los 6 meses previos a la selección
o Cansancio acusado (estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] >=2; incapacidad para trabajar o realizar las actividades habituales)
o Fiebre superior a 38,0 °C (100,5 °F) durante >=2 semanas antes de la selección sin signos de infección
o Sudoración nocturna durante >=1 mes antes de la selección sin signos de infección
4. Cumplimento de 1 de los siguientes criterios:
a. No recepción de tratamiento previo para la CLL y cumplimiento de 1 de los siguientes criterios:
i. Puntuación de la Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) >6 (Appendix G)
ii. Aclaramiento de creatinina de 30 a 69 ml/min según la ecuación de Cockcroft-Gault
b. Recepción de tratamiento previo para la CLL y presencia de CLL refractaria o recidivante
c. Recepción de tratamiento previo con un inhibidor de la tirosina-cinasa de Bruton (Bruton tyrosine kinase inhibitor, BTKi) (es decir, sujeto que haya suspendido un BTKi por cualquier motivo, excepto progresión de la enfermedad) para la CLL
d. Presencia de CLL sin tratamiento previo (treatment-naive, TN) o en recidiva/refractaria (relapsed/refractory, R/R) y recepción concomitante de antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina o acenocumarol)
5. Estado funcional del ECOG <=2
6. Las mujeres potencialmente fértiles (es decir, no esterilizadas quirúrgicamente ni posmenopáusicas) que mantengan relaciones sexuales con varones no esterilizados deberán utilizar >=1 método anticonceptivo altamente efectivo desde el momento de la selección y estar dispuestas a mantener dichas precauciones hasta 2 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los varones no esterilizados que mantengan relaciones sexuales con mujeres potencialmente fértiles deberán utilizar preservativos más espermicida durante el estudio. Véanse en el Appendix F las directrices al respecto y las definiciones de reproducción y anticoncepción.
7. Resultados de una prueba de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) practicada en el plazo de los 60 días anteriores a la selección que reflejen la presencia o la ausencia de del(17p), 13q del, 11q del y trisomía del cromosoma 12, con el porcentaje de células con la deleción, junto con secuenciación de TP53. Además, los sujetos deberán disponer de un análisis molecular para detección de la mutación IGHV realizado en cualquier momento desde el diagnóstico.
8. Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de observar el programa de visitas del estudio, comprender y cumplir con otros requisitos del protocolo y otorgar su consentimiento informado por escrito y autorización para utilizar la información médica protegida.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Sujetos que hayan presentado progresión de la enfermedad durante un tratamiento con BTKi por cualquier proceso, sea o no una neoplasia maligna
2.Neoplasia maligna previa (distinta de la CLL), excepto el cáncer cutáneo basocelular o espinocelular, carcinoma in situ, cáncer de próstata en fase inicial u otro cáncer, adecuadamente tratados y sin evidencia de enfermedad durante >=2 años
3.Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva confirmada
4.Enfermedad cardiovascular importante, como arritmia sintomática, insuficiencia cardiaca congestiva o infarto de miocardio en el plazo de los 6 meses anteriores a la selección, o cualquier cardiopatía de Clase 3 o 4 según la clasificación funcional de la New York Heart Association o intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) >480 ms en la selección.
5.Síndrome de malabsorción, enfermedad con afectación importante de la función gastrointestinal, resección gástrica, resección amplia del intestino delgado con probable repercusión sobre la absorción, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática, obstrucción intestinal parcial o completa, o intervenciones de cirugía bariátrica o restricción gástrica, como la derivación (bypass) gástrica
6.Evidencia de transformación de Richter activa. En caso de sospecha de transformación de Richter deberá descartarse mediante tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada (PET-CT) y/o biopsia, según las directrices pertinentes
7.Afectación del sistema nervioso central por la CLL
8.Antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana, pruebas serológicas indicativas de infección activa por el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C, cualquier infección sistémica activa no controlada, así como sujetos en tratamiento antiinfeccioso en curso y sujetos que hayan recibido una vacuna de gérmenes vivos atenuados en el plazo de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
9.Anemia hemolítica autoinmunitaria o púrpura trombocitopénica idiopática no controladas, definidas como una reducción de la hemoglobina o de la cifra de plaquetas secundaria a destrucción autoinmunitaria durante el periodo de selección o la necesidad de dosis altas de corticosteroides (>20 mg al día de prednisona o equivalente durante más de 2 semanas)
10.Antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal en el plazo de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
11.Antecedentes de diátesis hemorrágica (por ejemplo, hemofilia o enfermedad de von Willebrand)
12.Presencia de úlcera gastrointestinal diagnosticada por endoscopia en el plazo de los 3 meses anteriores a la selección
13.Intervención de cirugía mayor en las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Los sujetos intervenidos de cirugía mayor deben haberse recuperado adecuadamente de todo efecto secundario y/o complicación de la intervención antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
14.Necesidad de tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol). Sí podrán participar en este estudio los sujetos en tratamiento con inhibidores de la bomba de protones que se cambien a antagonistas del receptor H2 o a antiácidos.
15.Necesidad o recepción de tratamiento anticoagulante con warfarina o un antagonista de la vitamina K equivalente (por ejemplo, fenprocumon) en los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio, excepto los sujetos que vayan a entrar en la cohorte de antagonistas de la vitamina K
16.Cifra absoluta de neutrófilos (absolute neutrophil count, ANC) <0,50 × 109/l o cifra de plaquetas <30 × 109/l, salvo que se demuestre que se deben a la CLL y se eleven por encima de los límites mediante tratamiento con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y/o transfusión de mezcla de plaquetas
17.Bilirrubina total >1,5 × límite superior de la normalidad (upper limit of normal, ULN) o aspartato-aminotransferasa alanina-aminotransferasa >3,0 × ULN. El síndrome de Gilbert constituye una excepción; si un investigador considera que la elevación de la bilirrubina total de un sujeto se debe a síndrome de Gilbert, el sujeto deberá mostrar una bilirrubina no conjugada >80% del valor de la bilirrubina total. El investigador también deberá documentar que se ha descartado hemólisis, así como unos valores normales o cercanos a la normalidad de lactato deshidrogenasa y haptoglobina
18.Aclaramiento de creatinina estimado <30 ml/min, calculado con la fórmula de Cockcroft y Gault o por evaluación directa (es decir, determinación del aclaramiento de creatinina o del aclaramiento de ácido etilendiaminotetraacético)
19.Lactancia o embarazo.

VARIABLES PRINCIPALES Frecuencia y relación con el tratamiento de todos los acontecimientos adversos, lo que también comprenderá:
-Acontecimientos adversos de grado >=3
-Acontecimientos adversos graves
-Acontecimientos adversos que lleven a la suspensión del tratamiento
-Acontecimientos de interés clínico, definidos como trastornos del ritmo cardiaco, infecciones oportunistas, enfermedad pulmonar intersticial, hemorragia copiosa y citopenias.

VARIABLES SECUNDARIAS -Tasa de respuesta objetiva
-Duración de la respuesta
-Supervivencia sin progresión.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del acalabrutinib en monoterapia en sujetos con leucemia linfocítica crónica no tratados previamente o en recidiva/refractarios.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la tasa de respuesta global, la duración de la respuesta y la supervivencia sin progresión, según la valoración del investigador, en sujetos tratados con acalabrutinib en monoterapia.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Los análisis finales al final del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN -La tasa de respueta objetiva será definida como logro del sujeto por conseguir CR, CRi, o PR, de acuerdo al criterio IWCLL 2018 según el criterio del investigador.
- La duración de la respuesta será definida como el tiempo desde la primera respuesta objetiva de CR, CRi, o PR hasta el tiempo de progresión de la enfermedad documentada o muerte debida a cualquier causa, cualquiera que ocurra primero.
- La supervivencia sin progresión será definida como el intervalo desde el inicio del tratamiento del con el tratamiento del estudio hasta la finalización de 48 ciclos o la primera de las documentaciones de la progresión de la enfermedad o muerte por cualquier causa.

JUSTIFICACION AstraZeneca está llevando a cabo esta investigación para comprobar si el fármaco experimental llamado acalabrutinib funciona y es seguro en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC). El acalabrutinib es un tipo de fármaco que bloquea ciertas proteínas en el interior de las células, necesarias para que estas vivan y se desarrollen. Se cree que la proteína bloqueada por el fármaco del estudio ayuda a las células cancerosas de la sangre a vivir y crecer. Es posible que el fármaco del estudio destruya las células cancerosas o impida que estas crezcan. El acalabrutinib es un fármaco aprobado por parte de la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos) de los Estados Unidos para el tratamiento de adultos con linfoma de células del manto, pero que todavía no se encuentra aprobado para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica, salvo en estudios de investigación como este.

Se ha previsto que este estudio de investigación se lleve a cabo durante 6 años y que en él participen en torno a 600 sujetos con leucemia linfocítica crónica, en unos 18 países.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 600.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 10/09/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 09/09/2019. FECHA DICTAMEN 30/08/2019. FECHA INICIO PREVISTA 10/10/2019. FECHA INICIO REAL 29/10/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 29/05/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR AstraZeneca AB. DOMICILIO PROMOTOR Södertälje, Building 411A, Floor 4 151 85 Södertälje. PERSONA DE CONTACTO AstraZeneca - Information Center. TELÉFONO 001 800 2369933. FAX . FINANCIADOR AstraZeneca AB. PAIS Suecia.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Hematology. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 09/09/2019. FECHA ACTIVACIÓN 29/05/2020.

CENTRO 2: HOSPITAL COSTA DEL SOL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL COSTA DEL SOL. LOCALIDAD CENTRO Marbella. PROVINCIA MÁLAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Hematology. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 09/09/2019. FECHA ACTIVACIÓN 25/11/2019.

CENTRO 3: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE OURENSE

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE OURENSE. LOCALIDAD CENTRO Ourense. PROVINCIA ORENSE. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. DEPARTAMENTO Hematologia. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 09/09/2019. FECHA ACTIVACIÓN 09/10/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA. LOCALIDAD CENTRO Zaragoza. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGÓN. DEPARTAMENTO Hematología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 09/09/2019.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS. LOCALIDAD CENTRO Oviedo. PROVINCIA ASTURIAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA ASTURIAS, PRINCIPADO DE. DEPARTAMENTO Hematology. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 09/09/2019. FECHA ACTIVACIÓN 20/01/2020.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO ARABA (SEDE TXAGORRITXU)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO ARABA (SEDE TXAGORRITXU). LOCALIDAD CENTRO Vitoria-Gasteiz. PROVINCIA ALAVA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAÍS VASCO. DEPARTAMENTO Hematology. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 09/09/2019. FECHA ACTIVACIÓN 21/02/2020.

CENTRO 7: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Hematology. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 09/09/2019. FECHA ACTIVACIÓN 20/11/2019.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Hematology. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 09/09/2019. FECHA ACTIVACIÓN 19/12/2019.

CENTRO 9: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA COMUNITAT VALENCIANA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 06/04/2020.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Acalabrutinib. CÓDIGO ACP-196. DETALLE Acalabrutinib 100 mg will be provided as hard capsules BID for oral use until completion of 48 cycles, disease progression, toxicity requiring discontinuation, consent withdrawal, lost to follow-up, death, or study termination by the sponsor. PRINCIPIOS ACTIVOS Acalabrutinib. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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