Estudio de fase 3, doble ciego, con dos grupos, para evaluar la seguridad y la eficacia de pembrolizumab (MK-3475) frente a un placebo como tratamiento adyuvante en participantes con carcinoma hepatocelular y respuesta radiológica completa tras resección quirúrgica o ablación local (KEYNOTE-937).

Fecha: 2019-05. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-004800-20.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Tratamiento adyuvante con pembrolizumab frente a un placebo en participantes con carcinoma hepatocelular y respuesta radiológica completa tras resección quirúrgica o ablación local.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 3, doble ciego, con dos grupos, para evaluar la seguridad y la eficacia de pembrolizumab (MK-3475) frente a un placebo como tratamiento adyuvante en participantes con carcinoma hepatocelular y respuesta radiológica completa tras resección quirúrgica o ablación local (KEYNOTE-937).

INDICACIÓN PÚBLICA Es un estudio en carcinoma hepatocelular precoz,para evaluar la seguridad y la eficacia de pembrolizumab como tratamiento adyuvante.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Tratamiento adyuvante de carcinoma hepatocelular.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Diagnóstico de CHC documentado radiológicamente mediante los criterios AASLD (participantes sometidos a ablación sin biopsia previa; véase el apéndice 12) y/o anatomopatológicamente (participantes sometidos a ablación que no cumplan los criterios AASLD y participantes sometidos a resección quirúrgica); no podrán participar pacientes con los subtipos fibrolaminar, sarcomatoide o hepatocelular/colangiocarcinoma mixto. Además:
A. Riesgo intermedio (estadio IB), alto (estadio II, IIIA) o muy alto de recidiva (subtipos de estadio IIIB según se describe más adelante) según las directrices del American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8ª edición, con adaptaciones en función de las características tumorales, según lo determinado en el informe anatomopatológico.
¿ Riesgo intermedio de recidiva: tumor solitario ¿ 2 y ¿ 3 cm sin invasión microvascular y de grado histológico que no sea 3 o 4.
¿ Riesgo alto de recidiva: tumor solitario ¿ 2 y < 10 cm con invasión microvascular o del mismo tamaño y de grado histológico 3 o 4, o múltiples tumores, ninguno de ellos > 10 cm, con independencia de la invasión microvascular o el grado histológico.
¿ Riesgo muy alto de recidiva: tumor único o tumores múltiples de cualquier tamaño que afectan a una rama importante de la vena porta o hepática, con independencia de la invasión microvascular o el grado histológico. No podrán participar pacientes con tumores en estadio IIIB con invasión directa de órganos adyacentes o con perforación del peritoneo visceral.
B. Respuesta radiológica completa tras ablación local (solo se permite la ablación por radiofrecuencia o microondas) y riesgo intermedio o alto de recidiva.
¿ Riesgo intermedio de recidiva: Tumor solitario ¿ 2 y ¿ 3 cm.
¿ Riesgo alto de recidiva: 2-4 tumores, todos ellos ¿ 2 y ¿ 3 cm, o un tumor solitario > 3 y ¿ 5 cm.
B. Respuesta radiológica completa tras ablación local (solo se permite la ablación por radiofrecuencia o microondas) y riesgo intermedio o alto de recidiva.
¿ Riesgo intermedio de recidiva: Tumor solitario ¿ 2 y ¿ 3 cm.
¿ Riesgo alto de recidiva: 2-4 tumores, todos ellos ¿ 2 y ¿ 3 cm, o un tumor solitario > 3 y ¿ 5 cm.
2. No podrán haber transcurrido más de 6 semanas entre la fecha de la estadificación y la fecha de la resección quirúrgica o ablación local. La estadificación se basa en la tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) inicial.
3. Presencia de un estudio de imagen de elegibilidad (TC de tórax, TC trifásica o RM de abdomen y TC o RM de pelvis) que confirme una respuesta radiológica completa ¿ 4 semanas después de la resección quirúrgica completa o ablación local. La aleatorización deberá tener lugar en las 12 semanas siguientes a la fecha de la resección quirúrgica o ablación local.
4. Ausencia de signos radiológicos de enfermedad antes de la inclusión, según la evaluación del investigador.
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 en los 7 días previos al día 1 del ciclo 1 (apéndice 9).
6. Puntuación hepática de clase A de Child-Pugh (5 a 6 puntos) en los 7 días previos al día 1 del ciclo 1 (véase la sección 8.3.4).
7. Concentración de AFP inferior a 400 ng/ml en los 28 días previos al día 1 del ciclo 1 (cuando se disponga de varios valores de AFP en los 28 días previos al día 1 del ciclo 1, todos ellos deberán ser inferiores a 400 ng/ml).
8. Concentración de AFP disponible en el momento del diagnóstico inicial antes de la resección o ablación (cuando se disponga de varios valores de AFP antes de la resección o ablación, se introducirá en el CRDe el valor más próximo a la fecha de resección o ablación).
9. Infección pasada o en curso por el VHC. Los participantes deberán haber completado el tratamiento al menos un mes antes del día 1 del ciclo 1.
10. Hepatitis B controlada, siempre que se cumplan los criterios siguientes:
¿ Tratamiento antiviral contra el VHB administrado durante al menos 4 semanas y carga viral del VHB inferior a 100 UI/ml antes de la primera dosis de la intervención del estudio. Los participantes en tratamiento activo contra el VHB que presenten una carga viral inferior a 100 UI/ml deberán mantener el mismo tratamiento durante toda la intervención del estudio.
¿ Sin embargo, los participantes que den positivo para anti-HBc, negativo para HBsAg y negativo o positivo para anti-HBs y que tengan una carga viral del VHB inferior a 100 UI/ml no precisarán profilaxis antiviral contra el VHB.
11. Recuperación adecuada de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención local (resección quirúrgica o ablación local) antes de iniciar la intervención del estudio
12. El participante es un varón o una mujer de 18 años o más de edad en el momento de firmar el consentimiento informado
13. El uso de anticonceptivos por los varones deberá cumplir la normativa local sobre métodos anticonceptivos para los participantes en estudios clínicos.
14. El uso de anticonceptivos por las mujeres RESTO LEER Protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Presencia de otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o que ha necesitado tratamiento antineoplásico activo (incluida hormonoterapia) o cirugía en los tres últimos años.
2. Hemorragia por varices esofágicas o gástricas en los 6 últimos meses. Todos los participantes cirróticos se someterán a un cribado de varices esofágicas mediante endoscopia alta, a menos que dicha evaluación se haya realizado en los 12 meses previos al día 1 del ciclo 1. De existir varices, deberán tratarse conforme a las normas del centro antes de iniciar la intervención del estudio.
3. Presencia de ascitis clínicamente evidente en la exploración física.
4. Diagnóstico clínico de encefalopatía hepática en los 6 últimos meses. No podrán participar pacientes tratados con rifaximina o lactulosa para controlar la encefalopatía hepática con independencia del momento en que se haya diagnosticado dicha encefalopatía.
5. Recepción de tratamiento local para ablación hepática distinta de la ablación por radiofrecuencia o microondas (es decir, ablación con alcohol, quimioembolización transcatéter [QETA], embolización transcatéter [ETC], infusión arterial hepática [IAH], radioterapia local/radioterapia corporal estereotáctica [RTCE] o radioembolización).
6. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó la administración de esteroides o presencia de una neumonitis activa.
7. Infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
8. Infección activa doble por el VHB (HBsAg (+) y/o ADN del VHB detectable) y el VHC (anti-VHC (+) y ARN del VHC detectable) en el momento de incorporación al estudio.
9. Infección activa doble por el VHB y VHD en el momento de incorporación al estudio.
10. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No será necesario realizar pruebas de VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales. Véanse en el apéndice 7 los requisitos específicos de cada país.
11. Antecedentes de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis).
12. Tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor (como CTLA-4, OX-40 o CD137).
13. Tratamiento antineoplásico sistémico previo contra el CHC, incluidos fármacos en investigación.
14. Recepción activa de cualquiera de los siguientes tratamientos concomitantes prohibidos (véase la sección 6.5):
¿ Tratamiento antineoplásico sistémico con quimioterapia o productos biológicos.
¿ Inmunoterapia no especificada en este protocolo.
¿ Fármacos en investigación distintos de pembrolizumab.
¿ Radioterapia.
¿ Tratamiento quirúrgico oncológico.
¿ Glucocorticoides sistémicos por un motivo distinto de la paliación de los síntomas de un AA del que se sospeche una etiología inmunológica. Se permite el uso de esteroides inhalados o tópicos y de esteroides sistémicos en una dosis ¿ 10 mg/día de prednisona o equivalente. Excepción: podrán utilizarse esteroides como premedicación antes de un estudio de imagen.
15. Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis de la intervención del estudio. Algunos ejemplos de vacunas de microorganismos vivos son, entre otros, los siguientes: vacuna contra el sarampión, antiparotídica, antirrubeólica, contra la varicela/zóster, contra la fiebre amarilla, antirrábica, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y antitifoidea. Las vacunas inyectables contra la gripe estacional contienen, por lo general, virus muertos y están permitidas; en cambio, las vacunas antigripales intranasales (p. ej., FluMist®, [vacuna antigripal de virus vivos, AstraZeneca]) son vacunas de virus vivos atenuados y no están permitidas.
16. Participación activa o pasada en un estudio de un fármaco en investigación o uso de un dispositivo en investigación en las cuatro semanas previas al día 1 del ciclo 1.
17. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o un equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos al día 1 del ciclo 1.
18. Presencia de hipersensibilidad grave (grado ¿ 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
19. Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. Nota: El tratamiento de reposición (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y se permitirá su uso. 20. Antecedentes o datos presentes de cualquier proceso, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, podría confundir los resultados del estudio, dificultar la participación durante la totalidad del estudio RESTO LEER Protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES 1-supervivencia sin recidiva (SSR).
2-supervivencia global (SG).

VARIABLES SECUNDARIAS 1- Porcentaje de participantes que experimentan Acontecimientos adversos (AA).
2-Porcentaje de participantes quienes suspenden la intervención del estudio por AA.
3-variación con respecto al momento basal de las puntuaciones de calidad de vida general según la escala de estado de salud general/calidad de vida de los cuestionarios de calidad de vida QLQ-C30 y QLQ-HCC18 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC).
4. Variación con respecto al momento basal en la escala de puntuaciones del módulo de carcinoma hepatocelular del formulario de la Organización Europea para la Investigación y elTratamiento del Cáncer (EORTC)
5. Tiempo hasta el deterioro (THD) en la puntuación total y en la puntuación de la subescala del formulario EORTC-QLQ-C30
6. Tiempo hasta el deterioro (TTD) en el la escala de puntuación del formulario EORTC QLQ-HCC18
7. Variación con respecto al momento basal en la escala de puntuaciones de utilidad de salud del cuestionario europeo de calidad de vida (EuroQoL)-5 dimensiones, el cuestionario de 5 niveles (EQ-5D-5L) de puntuaciones de utilidad de salud.

OBJETIVO PRINCIPAL 1-Comparar la supervivencia sin recidiva (SSR).
2-Comparar la supervivencia global (SG).

OBJETIVO SECUNDARIO A)Evaluar la seguridad y la tolerabilidad.
B) Comparar el tiempo hasta el deterioro (THD) y la variación con respecto al momento basal de las puntuaciones de calidad de vida general según la escala de estado de salud general/calidad de vida de los cuestionarios de calidad de vida QLQ-C30 y QLQ-HCC18 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC).
C)Caracterizar utilidades de salud mediante las puntuaciones de utilidad de salud del cuestionario EQ-5D-5L (Cuestionario EuroQoL de 5 dimensiones y 5 niveles).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1- Hasta 3 años aproximadamente
2- Hasta 6 años aproximadamente.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1-Hasta 6 años aproximadamente
2-Hasta 1 año aproximadamente
3-Desde el momento basal, el tiempo que transcurre hasta el último resultado reportado por el paciente (PRO). (hasta 5 años aproximadamente)
4-Desde el momento basal, el tiempo transcurrido hasta la última evaluación de los resultados reportados por el paciente (hasta 5 años aproximadamente)
5-Tiempo desde la última evaluación de los resultados reportados por el paciente (hasta 5 años aproximadamente)
6-Tiempo desde la última evaluación de los resultados reportados por el paciente (hasta 5 años aproximadamente)
7-Desde el momento basal, el tiempo transcurrido hasta la última evaluación de los resultados reportados por el paciente (hasta 5 años aproximadamente).

JUSTIFICACION El carcinoma hepatocelular (CHC) es una de las principales causas de muerte por cáncer en todo el mundo. Además, las tasas de incidencia y mortalidad están aumentando en la mayor parte del mundo, incluso en los Estados Unidos. A pesar de los avances en la detección precoz, el trasplante hepático y los tratamientos dirigidos contra el hígado, en torno al 30 % de los pacientes con CHC en un estadio inicial de la enfermedad disponen de opciones curativas potenciales.
La resección quirúrgica y la ablación local son estrategias potencialmente curativas y se asocian a tasas de supervivencia a los 5 años del 60 %¿80 % (resección) y 40 %¿70 % (ablación) [Bruix, J. 2011] [European Association for the Study of the Liver 2012] [Mazzaferro, V., et al 2014]. Sin embargo, la recidiva tumoral es frecuente y las tasas varían considerablemente en función de las características del tumor. En general, la resección quirúrgica y la ablación local se asocian a unas tasas de recidiva tumoral de aproximadamente el 50 % a los 3 años y el 70 % a los 5 años [Bruix, J. 2011] [European Association for the Study of the Liver 2012] [Mazzaferro, V., et al 2014] [Lu, L. C., et al 2014] [Bruix, J., et al 2015] [Bruix, J., et al 2014].
No existe ningún tratamiento de referencia en el contexto adyuvante del CHC después de estos procedimientos. Por tanto, esta población tiene una necesidad médica insatisfecha de tratamiento adyuvante con el objetivo de prevenir la recidiva de la enfermedad y aumentar la supervivencia mediante la administración de tratamiento adyuvante con pembrolizumab.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 950.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS Si. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 22/05/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 21/05/2019. FECHA DICTAMEN 11/04/2019. FECHA INICIO PREVISTA 06/05/2019. FECHA INICIO REAL 23/05/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 15/07/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive PO Box 100 08889-0100 Whitehouse Station, New Jersey. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL GENERAL DE ASTURIAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL DE ASTURIAS. LOCALIDAD CENTRO Oviedo. PROVINCIA ASTURIAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA ASTURIAS. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 21/05/2019. FECHA ACTIVACIÓN 12/07/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA. LOCALIDAD CENTRO Donostia/San Sebastián. PROVINCIA GUIPÚZCOA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAÍS VASCO. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 21/05/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 21/05/2019. FECHA ACTIVACIÓN 25/06/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 21/05/2019. FECHA ACTIVACIÓN 23/05/2019.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO Majadahonda. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 21/05/2019. FECHA ACTIVACIÓN 31/05/2019.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 21/05/2019.

CENTRO 7: HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL DEL H.U. VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 21/05/2019. FECHA ACTIVACIÓN 21/06/2019.

CENTRO 8: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 21/05/2019. FECHA ACTIVACIÓN 15/07/2019.

CENTRO 9: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO. LOCALIDAD CENTRO Santiago de Compostela. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 21/05/2019. FECHA ACTIVACIÓN 21/06/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO PEMBROLIZUMAB. CÓDIGO MK-3475. DETALLE 17 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN KEYTRUDA (pembrolizumab, MK-3475). DETALLE 17 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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