Estudio de fase II, aleatorizado, abierto y controlado para evaluar la eficacia y seguridad de la combinación de tocilizumab con pembrolizumab (MK-3475) en pacientes con neumonía causada por coronavirus 2019 (COVID-19) que no responden al tratamiento estándar.

Fecha: 2020-04. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2020-001160-28.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Tocilizumab más pembrolizumab en la COVID-19.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase II, aleatorizado, abierto y controlado para evaluar la
eficacia y seguridad de la combinación de tocilizumab con pembrolizumab (MK-3475) en pacientes con neumonía causada por coronavirus 2019 (COVID-19) que no responden al tratamiento estándar.

INDICACIÓN PÚBLICA Infección por COVID-19 - neumonía.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Infección por COVID-19 - neumonía.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Formulario de consentimiento informado (FCI) previo a la participación en cualquier actividad relacionada con el estudio.
2. Pacientes varones o mujeres no embarazadas ¿18 años y ¿80 años en el momento de la firma del FCI.
3. Infección por COVID-19 confirmada analíticamente definida por un resultado positivo de RT-PCR en cualquier muestra y/o la detección de anticuerpos de inmunoglobulinas (Ig)M/IgG contra el SARS-CoV-2.
4. Confirmación del diagnóstico de neumonía mediante radiografía de tórax o tomografía axial computarizada (TAC) torácica (preferible).
5. Paciente con síndrome respiratorio agudo relacionado con la COVID-19 en tratamiento según el protocolo hospitalario durante al menos 48 horas.
6. Pacientes con puntuación de SOFA ¿3 en el momento de la firma del FCI.
7. Pacientes hospitalizados con fiebre definida como temperatura axilar ¿37,5 °C.
8. Pacientes con cifra total de linfocitos ¿0,8 x106/ml.
9. Pacientes que presentan una SpO2 ¿92 % en el aire ambiente o pacientes que presentan una SpO2 ¿94 % en el aire ambiente y reúnen al menos uno de los siguientes parámetros:
¿ Ausencia de mejoría clínica objetiva según el criterio del médico después de 48 horas con el tratamiento de referencia de primera línea para la COVID-19.
¿ Disminución de la cifra de linfocitos (cualquier disminución en 48 horas).
¿ Aumento de los niveles de ferritina (cualquier aumento en 48 horas).
¿ Aumento de los niveles de IL-6 (cualquier aumento en 48 horas).
¿ Aumento de los niveles de dímero D (cualquier aumento en 48 horas).
¿ Aumento de los niveles de CRP (cualquier aumento en 48 horas).
¿ Aumento de los niveles de LDH (cualquier aumento en 48 horas).
¿ Aumento de los niveles de ESR (cualquier aumento en 48 horas).
10. Esperanza de vida superior a 10 días.
11. Estar dispuesto/a a tomar la medicación del estudio y a cumplir con todos los procedimientos del estudio.
12. En las mujeres con capacidad para quedarse embarazadas, una prueba de embarazo con resultado negativo y el compromiso de usar algún método anticonceptivo durante todo el estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Participación en cualquier otro ensayo clínico sobre un tratamiento experimental para la COVID-19.
2. El tratamiento concomitante con otros fármacos con actividad antivírica de acción directa real o posible contra el SARS-CoV-2 no está permitido <24 horas antes de la administración del fármaco del estudio, excepto los antivirales de uso habitual o la cloroquina.
3. Necesidad de intubación endotraqueal, ventilación mecánica y oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO) en la selección.
4. Pacientes en tratamiento con inmunomoduladores o antirrechazo.
5. Alanina-aminotransferasa (ALT) o aspartato-aminotransferasa (AST) >5 x límite superior de la normalidad (LSN).
6. Aclaramiento de creatinina <50 ml/min.
7. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o neumopatía terminal con necesidad de oxigenoterapia domiciliaria.
8. Hipersensibilidad conocida a proteínas recombinantes o a cualquier excipiente contenido en la formulación de los fármacos del estudio, pembrolizumab y tocilizumab.
9. Tratamiento con dosis elevadas de corticoesteroides sistémicos en las 72 horas previas a la obtención del consentimiento, a excepción de los corticoesteroides inhalados y el tratamiento previo con corticoesteroides a dosis inferiores o iguales a 10 mg/día de un equivalente a la metilprednisolona.
10. Diverticulitis o perforación intestinal.
11. Diagnóstico de inmunodeficiencia en tratamiento con inmunodepresores en los siete días previos al inicio del tratamiento del estudio. Enfermedad autoinmunitaria activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, uso de fármacos modificadores de la enfermedad, corticoesteroides o inmunodepresores).
12. Infección conocida actual por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). Se consideran aptos los pacientes con infección por el VHB pasada o resuelta (definida como resultado negativo en la prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] y resultado positivo en la prueba del anticuerpo central del virus de la hepatitis B [HBcAb], acompañadas por un resultado negativo en la prueba del ADN del VHB). Los pacientes positivos para el anticuerpo del VHC se consideran aptos solo si la prueba de la PCR resulta negativa para el ácido ribonucleico del VHC (ARN).
13. Vacunación con una vacuna elaborada con virus vivos en los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
Nota: ejemplos de vacunas elaboradas con microbios vivos son, entre otras, el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zóster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo de Calmette y Guérin (BCG) y la vacuna antitifoidea. En general, las vacunas inyectables contra la gripe estacional son vacunas elaboradas con virus muertos y están permitidas. Sin embargo, las vacunas intranasales de la gripe (por ejemplo, FluMist®) son vacunas atenuadas y no están permitidas.
14. Antecedentes de alotrasplante previo de médula ósea, células madre o trasplante de vísceras macizas.
15. Pacientes que presentan cualquier otra enfermedad grave concomitante que, a criterio del investigador, podría contraindicar la participación del paciente en el estudio clínico.
16. Mujeres embarazadas, en periodo de lactancia o que planean quedarse embarazadas.

VARIABLES PRINCIPALES Porcentaje de pacientes con normalización de la SpO2 ¿96 % hasta el día 14 después del inicio del tratamiento del estudio.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Porcentaje de pacientes con temperatura axilar <37,5 °C hasta el alta hospitalaria.
2. Porcentaje de pacientes dados de alta del hospital hasta el final del estudio (FdE) (90 ± 14 días después de la inclusión en el estudio).
3. Número de días de hospitalización desde el inicio hasta el FdE (90 ± 14 días después de la inclusión en el estudio).
4. Cambio desde el inicio en la escala de SOFA evaluada los días 1, 3, 5, 7, 14, 21 y 28, y una vez por semana a partir de entonces hasta el alta hospitalaria únicamente en caso de administración adicional.
5. Porcentaje de pacientes fallecidos hasta el FdE (90 ± 14 días después de la inclusión en el estudio).
6. Remisión de los síntomas respiratorios hasta el FdE (90 ± 14 días después de la inclusión en el estudio) en cuanto a:
- Número de días de intubación.
- Fecha de la independencia de la administración de oxígeno.
7. Cambio en la respuesta radiográfica desde el inicio hasta el alta hospitalaria mediante el uso de la misma técnica de diagnóstico por imagen.
8. Porcentaje de pacientes con resultado negativo para el SARS-CoV-2 según la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) el día 14 y el día del alta hospitalaria.
9. Cambio desde el inicio en los parámetros básicos analíticos y de inflamación (véase el Apéndice 1) los días 1, 3, 5, 7, 14, 21 y 28, y una vez por semana a partir de entonces hasta el alta hospitalaria únicamente en caso de administración adicional.
10. La incidencia de acontecimientos adversos (AA) y la incidencia de AA previamente especificados se evaluará utilizando la versión 5.0 de los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTCAE) hasta el FdE (90 ± 14 días después de la inclusión en el estudio).

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la eficacia (determinada por la proporción de pacientes con normalización de la SpO2 ¿96 %) de la continuación del tratamiento de referencia junto con la administración de tocilizumab más pembrolizumab (MK-3475) en pacientes con neumonía asociada a la COVID-19 sin respuesta al tratamiento de referencia de primera línea en las 48 horas posteriores al inicio del tratamiento.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la eficacia de los fármacos del estudio en esta población - determinada por:
¿por la proporción de pacientes con normalización de la fiebre
¿por la proporción de pacientes a los que se les ha dado el alta hospitalaria
¿por la duración de la hospitalización.
¿por la evaluación de la insuficiencia orgánica secuencial [SOFA])
¿(determinada por la tasa de mortalidad) de los fármacos del estudio en esta población
¿determinada por la remisión de los síntomas respiratorios .
-Tiempo transcurrido hasta la aplicación de ventilación mecánica invasiva.
-Tiempo transcurrido hasta alcanzar la independencia de la administración de oxígeno.
¿determinada por la respuesta radiográfica
¿determinada por la negativización del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave [SARS-CoV-2] .
¿determinada por el cambio de los parámetros analíticos.
¿Evaluar la seguridad y la tolerabilidad.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN hasta el día 14 después del inicio del tratamiento del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1.hasta alta hospitalaria
2.hasta FdE (90±14 días después inclusión)
3.desde inicio hasta FdE (90±14 días después inclusión)
4.Cambio desde el inicio en la escala de SOFA evaluada los días 1,3,5, 7,14,21 y 28, y una vez por semana hasta el alta hospitalaria únicamente en caso de administración adicional.
5.hasta FdE (90±14 días después inclusión).
6.hasta FdE (90±14 días después inclusión)
7.desde inicio hasta alta hospitalaria mediante el uso de la misma técnica de diagnóstico por imagen.
8.día 14 y día alta hospitalaria.
9.Cambio desde inicio en los parámetros básicos analíticos y de inflamación (véase Apéndice 1) los días 1,3,5,7,14,21 y 28, y semanalmente hasta alta hospitalaria únicamente en caso de administración adicional.
10.hasta FdE (90±14 días después de la inclusión).

JUSTIFICACION COPÉRNICO es un estudio fase II, abierto y randomizado donde el objetivo principal es evaluar la eficacia y seguridad de la combinación de pembolizumab (MK-3475) combinado con tocilizumab en pacientes con neumonía provocada por COVID-19, lo cuales no responden a los cuidados estándar del hospital.

Después de confirmar la elegibilidad, un total de 24 pacientes serán randomizados en proporción 2:1 para recibir tratamiento standard junto con tocilizumab más pembrolizumad (MK-3475) (brazo de intervención, N= 16 pacientes) o continuar con el cuidado standard solamente (Brazo control, N= 8 pacientes).

El estudio solo se llevará a cabo en España y tanto el Pembrolizumab como Tocilizumab es medicación comercial.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 09/04/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 09/04/2020. FECHA DICTAMEN 08/04/2020. FECHA INICIO PREVISTA 09/04/2020. FECHA INICIO REAL 09/04/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 10/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Medica Scientia Innovation Research S.L. (MEDSIR). DOMICILIO PROMOTOR Torre Glòries. Avenida Diagonal, 211, planta 27 08018 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Medica Scientia Innovation Research S.L. (MEDSIR) - Clinical Trial Unit. TELÉFONO 34 93 2214135. FAX . FINANCIADOR Medica Scientia Innovation Research S.L. (MEDSIR). PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI ARNAU DE VILANOVA DE LLEIDA.

CENTRO 2: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

CENTRO 3: HOSPITAL ARNAU DE VILANOVA

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. PESET ALEIXANDRE

CENTRO 5: HOSPITAL RUBER JUAN BRAVO 49

CENTRO 6: HOSPITAL QUIRÓNSALUD BARCELONA

CENTRO 7: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

CENTRO 8: HOSPITAL RUBER INTERNACIONAL

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: TOCILIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN RoActemra. NOMBRE CIENTÍFICO Tocilizumab. DETALLE single-dose of tocilizumab 8 mg/kg (max.of 800 mg).
Patients showing no clinical improvement in respiratory function after 12h could receive an additional dose of tocilizumab.
Additional dose of tocilizumab after 4 weeks from treatment initiation. PRINCIPIOS ACTIVOS TOCILIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: Pembrolizumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN KEYTRUDA. DETALLE a single-dose of Pembrolizumab (MK3475) 200 mg as an intravenous infusion over 30 minutes.
Patients with clear analytical improvement could receive an additional administration of Pembrolizumab after 3 weeks of treatment initiation. PRINCIPIOS ACTIVOS Pembrolizumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.