Tisagenlecleucel frente a tratamiento estándar en pacientes adultos con linfoma no Hodgkin de células B agresivo en recaída/refractario: ensayo fase III, abierto, aleatorizado (BELINDA)¿.

Fecha: 2018-12. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-002966-29.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Tisagenlecleucel en pacientes adultos con linfoma no Hodgkin de células B agresivo.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Tisagenlecleucel frente a tratamiento estándar en pacientes adultos con linfoma no Hodgkin de células B agresivo en recaída/refractario: ensayo fase III, abierto, aleatorizado (BELINDA)¿.

INDICACIÓN PÚBLICA NLH de células B agresivo.

INDICACIÓN CIENTÍFICA pacientes adultos con NHL de células B agresivo después del fallo a terapia de primera línea basada en antraciclina y rituximab.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. NHL de células B agresivo, confirmado histológicamente, en recaída/progresión después de terapia de primera línea. El NHL de células B agresivo se define hasta ahora con la siguiente lista de
subtipos (Swerdlow et al 2016):
a. DLBCL, NOS,
b. FL de grado 3B,
c. Linfoma mediastínico de células B primario (PMBCL),
d. Linfoma de células B grandes rico en histiocitos/células T (T/HRBCL),
e. DLBCL asociado con inflamación crónica,
f. Linfoma de células B grandes intravascular
g. Linfoma de células B grandes ALK+
h. Linfoma de células B, no clasificable, (con rasgos intermedios entre DLBCL y linfoma de Hodgkin (HL) clásico),
i. Linfoma de células B de alto grado con reordenamientos de MYC y de BCL12 y/o BCL6
j. Linfoma de células B de alto grado, NOS
k. DLBCL HHV8+, NOS
l. DLBCL transformado de linfoma folicular
m. DLBCL tranformado de un linfoma de zona marginal
n. DLBCL, tipo pierna (leg type)
2. En recaída o progresión dentro de los 365 días de la última dosis de la inmunoquimioterapia de primera línea que contenga rituximab y antraciclina o refractario (no ha alcanzado una RC o RP).
3. Pacientes que se consideren elegibles para trasplante autólogo de células madre (ASCT) según evaluación del investigador local. Nota: la intención de trasplante y el tipo de régimen de quimioterapia a dosis altas (HDCT) se documentarán en el sistema de tecnología de respuesta
interactiva (IRT) y en el cuaderno de recogida de datos electrónico (CRD-e).
4. Enfermedad medible:
a. Lesiones ganglionares >15 mm en el eje largo, independientemente de la longitud del eje corto, y/o
b. Lesiones extraganglionares (fuera del ganglio linfático o de la masa ganglionar, pero incluido el hígado y el bazo) > 10 mm en el eje corto Y largo.
5. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
6. Función orgánica adecuada:
Función renal definida como:
a. Creatinina sérica menor o igual a 1.5 x límite superior de normalidad (LSN), O tasa de filtración glomerular (TFGe) estimada mayor o igual a 60 mL/min/1,73 m2
Función hepática definida como:
b. Alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) menor o igual a 5 × LSN
c. Bilirrubina menor o igual a 2.0 mg/dL con la excepción de pacientes con síndrome de Gilbert que pueden incluirse si su bilirrubina total es menor o igual a 3.0 × LSN y la bilirrubina directa menor o igual a 1,5 × LSN
Función hematológica (independientemente de transfusión) definida como:
d. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1000/mm3
e. Recuento absoluto de linfocitos (RAL) >300/mm3 y número absoluto de células T CD3+ >150/mm3
f. Plaquetas mayor o igual a 50000/mm3
g. Hemoglobina >8,0 g/dl
Función pulmonar adecuada definida como:
h. Sin disnea o leve (menor o igual a grado 1)
i. Saturación de oxígeno medida con oxitometría de pulso > 91% en aire ambiente
j. Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) <50% y/o prueba de difusión de monóxido de carbono (DLCO) <50% del valor teórico
7. Deberá disponerse de un material de leucoféresis de células no movilizadas disponibles para fabricación.
Se aplicaran el resto de criterios de inclusion definidos por protocolo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Tratamiento previo con terapia anti-CD19 o con cualquier producto de terapia génica previo.
2. Los pacientes con afectación del sistema nervioso central (SNC) activa serán excluidos, excepto si la afectación del SNC ha sido tratada de forma eficaz (es decir, el paciente está asintomático) y el tratamiento local fue > 4 semanas antes de la aleatorización.
3. HSCT alogénico previo.
4. Infección incontrolada aguda amenazante para la vida
5. Algunas de las siguientes condiciones cardiovasculares:
- Angina de pecho, infarto de miocardio, bypass coronario arterial por injerto (CABG) o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses antes de la selección.
Fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) < 45%, determinada con ecocardiograma (ECO) o angiografía por resonancia magnética (MRA) o ventriculografía isotópica (MUGA) dentro
de los 12 meses incluida la evaluación de selección.
- Clase funcional III o IV de la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA) (Chavey et al 2001), dentro de los últimos 12 meses.
- Arritmias cardíacas clínicamente significativas (por ejemplo, taquicardia ventricular), bloqueo de rama izquierda completo, bloqueo auriculoventricular de grado alto (por ejemplo, bloqueo bifascicular, tipo II de Mobitz) y bloqueo AV de tercer grado, a menos que sea controlado
adecuadamente con un marcapasos.
- QTcF en reposo o mayor o igual a 450 ms (varones) o mayor o igual a 460 ms (mujeres) en la selección o incapacidad para determinar el intervalo QTcF
- Factores de riesgo de Torsades de Pointes (TdP), incluido hipocalemia o hipomagnesemia no corregida, antecedentes de fallo cardíaco o antecedentes de bradicardia sintomática/clínicamente significativa o cualquiera de los siguientes:
- Síndrome de QT prolongado, antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito.
- Medicación(es) concomitante(s) con un "riesgo conocido de Torsades de Pointes" según www.qtdrugs.org que no pueda(n) ser suspendida(s) o sustituida(s) por medicación alternativa segura.
6. Pacientes con trastornos inflamatorios o autoinmunes neurológicos activos (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barré (SGB), esclerosis lateral amiotrófica (ELA))
Se aplicaran el resto de criterios de exclusión definidos por protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES SLE definida desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la primera progresión de la enfermedad o enfermedad estable en o después de la evaluación de la semana 12 (+- 1 semana) por el
BIRC Según el criterio Lugano o muerte en cualquier momento.

VARIABLES SECUNDARIAS 1- SLE evaluada por el investigador local
2- supervivencia global
3- la tasa de respuesta global y duración de la respuesta
4- Tipo, frecuencia y gravedad de los acontecimientos adversos graves y no graves, anomalías de laboratorio y discontinuaciones debidas a acontecimientos adversos
5- Tiempo hasta el deterioro definitivo en el cuestionario de salud abreviado de 36 items (SF-36v2), en la evaluación funcional de la terapia del cáncer ¿linfoma (FACT-Lym) y en la escala analógica visual EuroQol (EQ-VAS)
6- SLE, supervivencia global y acontecimiemto adverso
7- Resumen de las concentraciones de transgenes de tisagenlecleucel que qPCR detectó en sangre periférica y médula ósea y parámetros cinéticos celulares de muestras de perfil de sangre periférica en un punto de tiempo y estado de le respuesta clínica
8- Resumen de la inmunogenicidad preexistente e inducida por el tratamiento de tisagenlecleucel
9- Niveles de inmunogenicidad preexistente e inducida por el tratamiento. Parámetros cinéticos celulares, perfil de concentracióntiempo por categoría de inmunogenicidad y eficacia
10- presencia de lentivirus competente para la replicación y virus de la estomatitis vesicular a través de la PCR cuantitativa (Reacción cuantitativa en cadena de la polimerasa).

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar la estrategia de tratamiento de tisagenlecleucel con la estrategia de tratamiento SOC por lo que respecta al retraso del acontecimiento compuesto de progresión de la enfermedad (PE)/enfermedad estable (EE) en o después de la evaluación de la semana 12; o muerte en cualquier momento.

OBJETIVO SECUNDARIO Comparar la estrategia de tratamiento de tisagenlecleucel con la estrategia de tratamiento SOC con respecto a:
1.SLE por el investigador local.
2.SG.
3.TRG y DR por el BIRC y el investigador local.
4. Evaluar la seguridad y tolerabilidad la estrategia de tratamiento de tisagenlecleucel versus la estrategia de tratamiento SOC.
5. Comparar los resultados notificados por el paciente (PROs) de la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) en ambos brazos.
6. Evaluar la eficacia y la seguridad de ambos brazos de tratamiento en subgrupos histológicos
7 Caracterizar la cinética celular in vivo medido con PCRq, resumido por respuesta clínica.
8. Caracterizar la inmunogenicidad y prevalencia de tisagenlecleucel
9.Caracterizar el impacto de tratamientos pre existentes y tratamientos de inmunogenicidad inducida.
10. Evaluar la presencia de lentivirus competente para la replicación (RCL) en pacientes que reciben tisagenlecleucel.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Las evaluaciones de eficacia estan pre-definidas en el protocolo y planeadas regularmente durante todo el curso del estudio hasta 60 meses despues de la aleatorización.
Las evaluacíones de eficacia no programadas podran ocurrir en cualquier momento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Las evaluaciones seran realizadas en los momentos pre-definidos a lo largo del estudio hasta 60 meses después de la aleatorización, como se describe en el protocolo.
Las evaluaciones no programadas podran ocurrir en cualquier momento.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 318.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 18/12/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 18/12/2018. FECHA DICTAMEN 14/11/2018. FECHA INICIO PREVISTA 01/11/2018. FECHA INICIO REAL 05/07/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 26/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Novartis Farmacéutica, S.A. DOMICILIO PROMOTOR Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Novartis Farmacéutica, S.A. - Trial Monitoring Organization (TMO). TELÉFONO +34 93 3044464. FAX NA. FINANCIADOR Novartis Pharma AG. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 4: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: TISAGENLECLEUCEL

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Kymriah. NOMBRE CIENTÍFICO tisagenlecleucel. CÓDIGO CTL019. DETALLE CTL019 is administered as a single infusion. PRINCIPIOS ACTIVOS TISAGENLECLEUCEL. HUÉRFANO Si. ATC -.

MEDICAMENTO 2: RITUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Rituximab. DETALLE As defined per protocol.
Patients randomized to Arm B will continue to receive immunochemotherapy as per local guidelines or until patients undergo autologous HSCT. PRINCIPIOS ACTIVOS RITUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: carboplatin

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Carboplatin. DETALLE As defined per protocol.
Patients randomized to Arm B will continue to receive immunochemotherapy as per local guidelines or until patients undergo autologous HSCT. PRINCIPIOS ACTIVOS carboplatin. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 4: Dexamethasone

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Dexametasone. DETALLE As defined per protocol.
Patients randomized to Arm B will continue to receive immunochemotherapy as per local guidelines or until patients undergo autologous HSCT. PRINCIPIOS ACTIVOS Dexamethasone. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC H02AB02 - DEXAMETASONA.

MEDICAMENTO 5: GEMCITABINE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Gemcitabine. DETALLE As defined per protocol.
Patients randomized to Arm B will continue to receive immunochemotherapy as per local guidelines or until patients undergo autologous HSCT. PRINCIPIOS ACTIVOS GEMCITABINE. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01BC05 - GEMCITABINA.

MEDICAMENTO 6: CARMUSTINE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Carmustine. DETALLE As defined per protocol.
Patients randomized to Arm B will continue to receive immunochemotherapy as per local guidelines or until patients undergo autologous HSCT. PRINCIPIOS ACTIVOS CARMUSTINE. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01AD01 - CARMUSTINA.

MEDICAMENTO 7: Melphalan

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Melphalan. DETALLE As defined per protocol.
Patients randomized to Arm B will continue to receive immunochemotherapy as per local guidelines or until patients undergo autologous HSCT. PRINCIPIOS ACTIVOS Melphalan. FORMA FARMACÉUTICA Polvo y disolvente para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01AA03 - MELFALAN.

MEDICAMENTO 8: MESNA

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Mesna. DETALLE As defines per protocol.
Patients randomized to Arm B will continue to receive immunochemotherapy as per local guidelines or until patients undergo autologous HSCT. PRINCIPIOS ACTIVOS MESNA. FORMA FARMACÉUTICA Solución para nebulización. HUÉRFANO No. ATC R05CB05 - MESNA.

MEDICAMENTO 9: IBRUTINIB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Ibrutinib. DETALLE As defines per protocol.
Patients randomized to Arm B will continue to receive immunochemotherapy as per local guidelines or until patients undergo autologous HSCT. PRINCIPIOS ACTIVOS IBRUTINIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC L01XE27 - IBRUTINIB.

MEDICAMENTO 10: LENALIDOMIDE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Lenalidomide. DETALLE As defines per protocol
Patients randomized to Arm B will continue to receive immunochemotherapy as per local guidelines or until patients undergo autologous HSCT. PRINCIPIOS ACTIVOS LENALIDOMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC L04AX04 - LENALIDOMIDA.

MEDICAMENTO 11: tocilizumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN RoActemra. NOMBRE CIENTÍFICO tocilizumab. DETALLE As rescue medication for the management of Cytokine Release Syndrome (CRS)
Limit to 3 doses within 24 hours. PRINCIPIOS ACTIVOS tocilizumab. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L04AC07 - TOCILIZUMAB.

MEDICAMENTO 12: Etposide

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Etoposide. DETALLE As defined per protocol.
Patients randomized to Arm B will continue to receive immunochemotherapy as per local guidelines or until patients undergo autologous HSCT. PRINCIPIOS ACTIVOS Etposide. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC L01CB01 - ETOPOSIDO.

MEDICAMENTO 13: CISPLATIN

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Cisplatin. DETALLE As defined per protocol.
Patients randomized to Arm B will continue to receive immunochemotherapy as per local guidelines or until patients undergo autologous HSCT. PRINCIPIOS ACTIVOS CISPLATIN. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01XA01 - CISPLATINO.

MEDICAMENTO 14: Cytarabine

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Cytarabine. DETALLE As defines per protocol.
Patients randomized to Arm B will continue to receive immunochemotherapy as per local guidelines or until patients undergo autologous HSCT. PRINCIPIOS ACTIVOS Cytarabine. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable y para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01BC01 - CITARABINA.

MEDICAMENTO 15: OXALIPLATIN

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Oxaliplatin. DETALLE As defined per protocol.
Patients randomized to Arm B will continue to receive immunochemotherapy as per local guidelines or until patients undergo autologous HSCT. PRINCIPIOS ACTIVOS OXALIPLATIN. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 16: IFOSFAMIDE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO Ifosfamide. DETALLE As defined per protocol. Patients randomized to Arm B will continue to receive immunochemotherapy as per local guidelines or until patients undergo autologous HSCT. PRINCIPIOS ACTIVOS IFOSFAMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.