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Terapia génica para la deficiencia de adhesión leucocitaria Tipo I (LAD-I): Ensayo clínico en Fase I/II para evaluar la seguridad y la eficacia de la infusión de células madre hematopoyéticas autólogas transducidas con un vector lentiviral que codifica el gen ITGB2.

Fecha: 2020-06. Area: Enfermedades [C] - Anormalidades congénitas, hereditarias y neonatología [C16].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2020-000517-33.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Terapia génica para la deficiencia de adhesión leucocitaria Tipo I (LAD-I): Ensayo clínico en Fase I/II para evaluar la seguridad y la eficacia de la infusión de células madre hematopoyéticas autólogas transducidas con un vector lentiviral que codifica el gen ITGB2.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Anormalidades congénitas, hereditarias y neonatología [C16].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Terapia génica para la deficiencia de adhesión leucocitaria Tipo I (LAD-I): Ensayo clínico en Fase I/II para evaluar la seguridad y la eficacia de la infusión de células madre hematopoyéticas autólogas transducidas con un vector lentiviral que codifica el gen ITGB2.

INDICACIÓN PÚBLICA Deficiencia de Adhesión Leucocitaria Tipo I (LAD-I).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Deficiencia de Adhesión Leucocitaria Tipo I (LAD-I).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Un diagnóstico confirmado de LAD-I grave, demostrado por citometría de flujo que indique la expresión de CD18 en <2 % de neutrófilos (neutrófilos polimorfonucleares (PMN)). Los sujetos en los que los PMN CD18+ son >2 % serán considerados aptos con <2 % de PMN que expresen CD11a o CD11b y si existe una mutación de ITGB2 documentada y una historia clínica consistente con LAD-I (o historial familiar conocido).
2. Al menos una (1) infección bacteriana o fúngica significativa previa (criterios de terminología comunes para acontecimientos adversos [CTCAE] del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. (NCI), v5.0, Grado ¿2). Este criterio no es necesario para los sujetos con antecedentes familiares documentados que cumplan los criterios de inclusión mencionados.
3. Edad ¿3 meses.
4. Considerado como un candidato apropiado para el trasplante autólogo de CMH.
5. Para participar en el proceso de consentimiento debe haber un padre competente con custodia sobre el menor y capacidad legal para ejecutar un formulario de consentimiento aprobado por el IRB/CE. (Se obtendrá el asentimiento informado de sujetos capacitados, de acuerdo con la directiva del IRB/CE y con los requisitos locales)
6. Capacidad de cumplir con los procedimientos del ensayo, incluida la terapia de investigación y las evaluaciones de seguimiento.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Disponibilidad de un trasplante de hermano donante con un antígeno leucocitario humano (ALH) idéntico y elegible a nivel médico. No se incluirán sujetos en este ensayo como alternativa a un TCMH de un donante hermano con ALH coincidente clínicamente indicado y factible. Si se identifica un hermano de ALH idéntico, pero no es factible la recogida de sangre periférica movilizada (SPm) o de CMH de MO (por ejemplo: el donante está en el útero, es un recién nacido del que no se ha extraído la sangre del cordón umbilical, o no puede someterse al procedimiento de donación debido a impedimentos médicos), entonces puede permitirse la inclusión a discreción del investigador.
2. Disfunción hepática como se define en cualquiera de los siguientes:
¿ Bilirrubina >1,5 veces el límite superior de normalidad (LSN) o
¿ Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >2,5×LSN
3. Disfunción renal definida por anomalías de grado 3 o superior en el sodio, potasio, calcio, magnesio o fosfato sérico, según la definición del NCI CTCAE v5.0, o la necesidad de diálisis peritoneal o hemodiálisis.
4. Disfunción pulmonar como se define en cualquiera de los siguientes:
¿ Necesidad de oxígeno suplementario durante las dos semanas anteriores (en ausencia de una infección aguda).
¿ Saturación de oxígeno (por oximetría de pulso) <90 %.
5. Pruebas de malignidad activa metastásica o locorregionalmente avanzada (incluida malignidad hematológica) para la que se prevé una supervivencia inferior a 3 años.
6. Infecciones graves con patógenos persistentes en el torrente sanguíneo en el momento de la entrada en el ensayo. (Los sujetos con infecciones activas (por ejemplo, lesiones ulcerosas no resueltas, infecciones cutáneas u orales) están permitidos siempre que se hayan tratado (o se estén administrando) con una terapia antibiótica apropiada).
7. Cualquier contraindicación médica o de otro tipo tanto para la leucaféresis como para el procedimiento de extracción de la médula ósea, según lo determine el investigador encargado del tratamiento.
8. Cualquier contraindicación médica o de otro tipo para la administración de la terapia de acondicionamiento, según lo determine el investigador encargado del tratamiento.
9. Afecciones médicas importantes, incluidos infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) documentada, diabetes mal controlada, hipertensión mal controlada y arritmia cardíaca o insuficiencia cardíaca congestiva mal controladas, así como acontecimientos tromboembólicos arteriales (incluidos accidentes cerebrovasculares o infarto de miocardio) en los seis meses anteriores.
10. Cualquier condición médica o psiquiátrica que, en opinión del investigador, haga que el sujeto no sea apto para participar en el ensayo o que corra un riesgo más alto de lo aceptable para participar.

VARIABLES PRINCIPALES Sobrevivir a la edad de 2 años (24 meses) y al menos 1 año después de la infusión del producto en investigación sin trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios de eficacia:
¿ Cambio en la expresión de CD18 desde la pre-infusión a la post-infusión (y aumento de expresión de los componentes adicionales de integrina beta-2 CD11a y CD11b) en los neutrófilos de SP, determinado por citometría de flujo, incluyendo la evaluación del porcentaje de sujetos con expresión de CD18 en al menos el 10% de los neutrófilos.
¿ Supervivencia general y estado de salud general.
¿ NCV del VL Chim-CD18-WPRE en células de sangre y MO, determinado por PCR cuantitativa (qPCR) o PCR digital en gota (dd)PCR en los puntos de tiempo específicos antes y después de la infusión incluida la evaluación del porcentaje de sujetos con NCV en neutrófilos de SP de al menos 0.1.
Criterios de seguridad:
¿ Mutagénesis insercional: Evaluación del repertorio clonal modificado genéticamente y la ISA lentiviral en la sangre y, si es posible, en las células MO a través de la (LAM)-PCR.
¿ RCL (según sea necesario y en situaciones donde hay sospecha clínica de una enfermedad viral inexplicable) en la sangre.
¿ Inmunogenicidad: Evidencia de anticuerpos anti-CD18 (u otros componentes de integrina-B2 CD11a o CD11b, o componenetes del VL) en la
sangre (suero) (si es necesario, en situaciones donde hay sospecha clínica
de respuesta inmunogénica o evidencia de disminución de la expresión de CD18).
¿ Incidencia de complicaciones respiratorias (incluyendo, pero no limitada a la neumonitis)
¿ Incidencia de complicaciones hepáticas (incluyendo, pero no limitado a EVO).

OBJETIVO PRINCIPAL Fase I:
¿ Es caracterizar el perfil de seguridad asociado a la infusión del producto en investigación: células CD34+ autólogas transducidas con el VL terapéutico, VL Chim-CD18-WPRE.
Fase II:
¿ Supervivencia, determinada por la proporción de sujetos vivos a la edad de 2 años (24 meses) y al menos 1 año después de la infusión del producto en investigación sin trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) alogénico.
¿ Caracterización de la seguridad y toxicidad asociadas a la infusión del producto de investigación, células CD34+ autólogas transducidas con el VL terapéutico (VL Chim-CD18-WPRE).

OBJETIVO SECUNDARIO ¿ Determinación del porcentaje de sujetos en los que la infusión del producto en investigación da lugar a un aumento del porcentaje de neutrófilos que expresan CD18 hasta al menos un 10 % después de 6 meses.
¿ Determinación del porcentaje de sujetos en los que la infusión del producto en investigación da como resultado al menos un 10 % de neutrófilos de sangre periférica (SP) portadores del provirus terapéutico VL Chim-CD18-WPRE a los 6 meses posteriores a la infusión.
¿ Determinación de la incidencia y la gravedad de las infecciones bacterianas o de otro tipo (posteriores a la reconstitución hematopoyética).
¿ Evaluación de las disminuciones (parciales o a niveles normales) de la neutrofilia asociada a la LAD-I.
¿ Evaluación de la resolución (parcial o completa) de cualquier sarpullido o anormalidad periodontal subyacente.
¿ Evaluación de la supervivencia general (después de los 24 meses de edad y tras el año inicial posterior a la terapia de investigación).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN A lo largo de la duración del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN A lo largo de la duración del estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR Si. NIÑOS Si. ADOLESCENTES No. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 9.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 25/06/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 25/06/2020. FECHA DICTAMEN 28/04/2020. FECHA INICIO PREVISTA 01/05/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 25/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Rocket Pharmaceuticals, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 350 5th Avenue, Suite 7530 10118 New York. PERSONA DE CONTACTO Rocket Pharmaceuticals, Inc - Chief Medical Officer. TELÉFONO 01 646 440-9100. FAX . FINANCIADOR Rocket Pharmaceuticals, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 25/06/2020.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO LADICell. CÓDIGO RP-L201. DETALLE One day / One time. PRINCIPIOS ACTIVOS CD34+CELLS. FORMA FARMACÉUTICA Suspensión inyectable. HUÉRFANO Si. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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