Simvastatina más rifaximina en cirrosis descompensada.

Fecha: 2017-03. Area: Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-004499-23.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Simvastatina más rifaximina en cirrosis descompensada.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Seguridad y tolerabilidad de la combinación de simvastatina y rifaximina en pacientes con cirrosis descompensada: ensayo clínico multicéntrico aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes con cirrosis descompensada.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con cirrosis descompensada.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Edad ¿ 18 años.
2. Cirrosis definida según criterios clínicos estándar y resultados de ultrasonográficos y/o histología. Puede incluirse cirrosis de cualquier etiología. Los pacientes con cirrosis de etiología autoinmune en tratamiento con corticosteroides deberán estar con dosis estables de corticosteroides por ¿ 3 meses previa inclusión en el estudio.
3. Pacientes con Child-Pugh B y C (de 7 a 12 puntos).
4. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba negativa de embarazo en orina antes de la inclusión en el estudio y deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces (combinado con píldora oral, anticonceptivo inyectable o implante, dispositivo intrauterino / sistema intrauterino liberador de hormona) durante el estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Pacientes en tratamiento con estatinas o rifaximina durante el mes antes de la inclusión en el estudio.
2. Pacientes en lista de espera de trasplante hepático.
3. Pacientes con el síndrome de ¿acute-on-chronic liver failure¿ de acuerdo con los criterios de Moreau et al (ver apéndice 1).
4. Creatinina sérica ¿ 2 mg/dL.
5. Bilirrubina sérica > 5 mg/dL.
6. INR ¿ 2,5.
7. Pacientes con aumento de los niveles de CK del 50% o superiores del límite alto de la normalidad en el momento de la inclusión en el estudio.
8. Infección bacteriana en los 15 días previos a la inclusión.
9. Hemorragia gastrointestinal en los 15 días previos a la inclusión.
10. Encefalopatía hepática clínica en el momento de la inclusión, definida como grado II a IV.
11. Infección por VIH.
12. Carcinoma hepatocelular fuera de los criterios de Milán, definido como un nódulo único ¿ 5 cm o un máximo de 3 nódulos de los que ninguno sea > 3 cm.
13. Pacientes en tratamiento antiviral para el VHC o que lo hayan recibido en los últimos 6 meses.
14. Pacientes con antecedentes de miopatía.
15. Pacientes que reciban tratamiento con inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 (ver sección 5.2: Medicación concomitante no permitida y permitida).
16. Pacientes que reciban tratamiento con fármacos con interacciones potenciales con la simvastatina (ver sección 5.2: Medicación concomitante no permitida y permitida).
17. Pacientes con historia de enfermedad extrahepática significativa con mal pronóstico a corto plazo, incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva grado III/IV de la clasificación de New York Heart Association, enfermedad pulmonar obstructiva crónica GOLD >2, enfermedad renal crónica con creatinina sérica > 2 mg/dL o en tratamiento con hemodiálisis.
18. Pacientes con cáncer actual extrahepático, incluyendo tumores sólidos o enfermedades hematológicas.
19. Pacientes con antecedente o con riesgo aumentado de obstrucción intestinal.
20. Embarazo o lactancia.
21. Pacientes incluidos en otros ensayos clínicos en el último mes.
22. Pacientes con consumo activo de alcohol de más de 3 unidades de bebida al dia.
23. Pacientes con incapacidad mental, barrera lingüística mayor, pobre soporte social o alguna otra razón que el investigador considere que no permita una adecuada comprensión, cooperación o seguimiento del estudio.
24. Hepatitis alcohólica severa que requiera tratamiento con corticoides (función discriminante de Maddrey ¿ 32 y/o score ABIC > 6,7).
25. Ausencia de consentimiento informado.
26. Pacientes con contraindicaciones para la rifaximina o la simvastatina.
27. Hipersensibilidad conocida a la rifaximina (o derivados de la rifamicina) o a la simvastatina.

VARIABLES PRINCIPALES Cambios desde la visita basal en la toxicidad relacionada con el tratamiento en transaminasas, fosfatasa alcalina y creatina quinasa a las 12 semanas.
Este análisis cuantitativo se complementará con una evaluación cualitativa binaria que consistirá en:
(1) toxicidad hepática evaluada a través del desarrollo de daño hepático definido como un incremento 3 veces por encima de los niveles de transaminasas en suero con respecto al valor basal, a un valor al menos 3 veces superior al límite superior de normalidad o un incremento 2 veces por encima de los niveles de fosfatasa alcalina en suero con respecto al valor basal, a un valor al menos 2 veces superior al límite superior de normalidad, o (2) incremento 5 veces por encima de los niveles de creatinina quinasa (CK) con respecto al valor basal durante el tratamiento.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Aparición de toxicidad muscular en las semanas 2, 4, 6, 8, 10 y 12 a través del cuestionario de miopatía relacionado con el uso de estatinas.
2. Cambios desde la basal en los niveles de renina en plasma, aldosterona en suero, norepinefrina en suero y copeptina en plasma en las semanas 2, 4, 8 y 12.
3. Cambios desde la basal en los niveles plasmáticos de citoquinas incluidos, pero no limitados a VCAM-1, VEGF-A, Fractalquina, MIP-1¿, Eotaxina, IP-10, RANTES, GM-CSF, IL-1¿, IL-2, ICAM-1, MCP-1, IL-6 and IL-8, así como la forma oxidada de albúmina y no mercaptoalbúmina humana 2 (HNA2) en las semanas 2, 4, 8 y 12.
4. Cambios desde la basal en biomarcadores plasmáticos FABP4 y CD-163 y biomarcadores en orina NGAL, IL-18, MCP-1, osteopontina y albúmina en las semanas 2, 4, 8 and 12.
5. Cambios desde la basal en los niveles en sangre de DNA bacteriano o productos bacterianos en las semanas 2, 4, 8 and 12.
6. Evaluación del polimorfismo genético del transportador de membrana de estatina OATPB1 en pacientes que desarrollan toxicidad relacionada con el tratamiento (definido como la variable principal del estudio).
7. Proporción de pacientes con acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento durante todo el periodo de tratamiento del estudio.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la toxicidad relacionada con el tratamiento de la administración oral de simvastatina más rifaximina en pacientes con cirrosis descompensada.

OBJETIVO SECUNDARIO 1.Evaluar la aparición de toxicidad muscular a través del cuestionario de miopatía relacionado con el uso de estatinas.
2.Evaluar los niveles de hormonas: concentración de renina, aldosterona, norepinefrina y copeptina.
3.Evaluar la respuesta inflamatoria sistémica mediante la medición de los niveles plasmáticos de un gran número de citoquinas durante el periodo de tratamiento del estudio.
4.Evaluar niveles plasmáticos de biomarcadores (FABP4, CD-163) y biomarcadores en orina a (NGAL, IL-18, MCP-1, osteopontina y albúmina) durante el periodo de tratamiento del estudio.
5.Evaluar los niveles en sangre de DNA bacteriano o productos bacterianos durante el periodo de tratamiento del estudio.
6.Evaluar el polimorfismo genético del transportador de membrana OATPB1 en pacientes que desarrollen toxicidad relacionada con el tratamiento.
7.Evaluar los acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento durante el periodo de tratamiento del estudio.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 12 semanas.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN semanas 2, 4, 6, 7, 10 y 12.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 45.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA No. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 13/03/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 10/03/2017. FECHA DICTAMEN 08/03/2017. FECHA INICIO PREVISTA 15/03/2017. FECHA INICIO REAL 26/07/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 27/07/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR IDIBAPS. DOMICILIO PROMOTOR Villarroel, 170 08036 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Hospital Clínic - Pere Ginés. TELÉFONO +34 93 2275400 1713. FAX +34 93 2279877. FINANCIADOR H2020. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Hospital Universitari Vall d'Hebron. FECHA ACTIVACIÓN 26/07/2017.

CENTRO 2: Hospital Clínic i Provincial de Barcelona

NOMBRE CENTRO Hospital Clínic i Provincial de Barcelona. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Liver Unit. FECHA ACTIVACIÓN 26/07/2017.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: SIMVASTATIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Sivastin. NOMBRE CIENTÍFICO Sivastin. DETALLE 12 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS SIMVASTATIN. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: RIFAXIMIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Rifaximin-EIR. DETALLE 12 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS RIFAXIMIN. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.