Estudio en fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 48 semanas, en grupos paralelos y con una extensión abierta, sobre la eficacia y la seguridad de losmapimod en el tratamiento de pacientes con distrofia muscular fasciescapulohumeral (DFEH).

Fecha: 2019-10. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-001181-15.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Seguridad y Eficacia de Losmapimod en pacientes con DFEH.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 48 semanas, en grupos paralelos y con una extensión abierta, sobre la eficacia y la seguridad de losmapimod en el tratamiento de pacientes con distrofia muscular fasciescapulohumeral (DFEH).

INDICACIÓN PÚBLICA Distrofia Muscular Fasciescapulohumeral.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Distrofia Muscular Fasciescapulohumeral.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Capacidad para entender el consentimiento informado por escrito y para otorgar el consentimiento informado por escrito firmado, fechado y ante testigos.
2. Varones o mujeres de 18 a 65 años, ambos inclusive.
3. Diagnóstico confirmado de DFEH1 con 1 a 9 repeticiones en el cromosoma 4 mediante la evaluación del tamaño de la matriz D4Z4 utilizando el sistema de cálculo proporcionado por el promotor. La aleatorización se estratificará para garantizar que la asignación de los tratamientos esté equilibrada entre las categorías de números de repetición en la DFEH (es decir, 1 a 3 repeticiones frente a 4 a 9 repeticiones). Deberá obtenerse confirmación genética antes de la RM de selección y de la biopsia muscular basal; la confirmación genética puede proceder de pruebas previas si se verifica con la documentación apropiada. Debido a la transmisión estable de tamaños de repeticiones dentro de las familias, los pacientes con un diagnóstico clínico de DFEH que tengan un familiar de primer grado con un diagnóstico de DFEH1 confirmado genéticamente podrán ser incluidos en el estudio para la selección y la RM. Durante la selección se realizará un diagnóstico genético de confirmación. Si es necesario realizar pruebas genéticas durante la selección, el margen de 4 semanas para la selección no comenzará hasta que el investigador principal obtenga y verifique los resultados.
4. Puntuación de gravedad clínica de 2 a 4 (puntuación RICCI; intervalo 0-5), ambos inclusive, en la selección.
5. Músculo apto para biopsia en la RM, según la determinación de un evaluador central.
6. Disposición y capacidad para cumplir las visitas programadas, el plan de tratamiento, las restricciones del estudio, las pruebas analíticas, las directrices sobre métodos anticonceptivos y otros procedimientos del estudio.
7. Disposición a utilizar un método anticonceptivo aprobado:
¿ Las mujeres podrán participar si no tienen capacidad reproductiva, lo que se define como mujeres premenopáusicas con esterilización permanente (histerectomía, ovariectomía bilateral o salpingectomía bilateral en mujeres de cualquier edad) o mujeres posmenopáusicas, es decir, con 12 meses de amenorrea espontánea; o, en caso de que tengan capacidad reproductiva, si utilizan un método altamente eficaz para evitar el embarazo y continúan utilizando estos métodos durante todo el estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio. La decisión de incluir o excluir a las mujeres con capacidad reproductiva la tomará el investigador según su criterio y respetando la práctica local en relación con el uso de anticonceptivos adecuados.
¿ Los varones deberán aceptar el uso de un método anticonceptivos. Este criterio deberá seguirse durante todo el estudio y hasta 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Antecedentes de cualquier enfermedad o trastorno clínico que, en opinión del investigador, pudiera confundir los resultados del estudio o suponer un riesgo adicional para la administración del fármaco del estudio al paciente. Esto puede incluir, entre otros, antecedentes de alergias farmacológicas o alimentarias importantes, antecedentes de enfermedades cardiovasculares o del sistema nervioso central, enfermedades neuromusculares excepto DFEH (p. ej., miopatía, neuropatía, trastornos de la unión neuromuscular) o antecedentes clínicamente significativos de enfermedad mental
2. Cáncer diagnosticado previamente que no haya estado en remisión completa durante al menos 5 años. No son motivo de exclusión los carcinomas de piel localizados y el carcinoma in situ de cuello uterino que se hayan resecado o extirpado para su curación
3. En el caso de pacientes que estén tomando fármacos o suplementos que puedan afectar a la función muscular, según la determinación del médico responsable del tratamiento: los pacientes deberán estar recibiendo una dosis estable de ese fármaco o suplemento durante al menos los 3 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio y mantener dicha dosis estable durante todo el estudio. Solo el médico responsable del tratamiento podrá modificar la dosis o suspender el tratamiento durante el estudio por motivos médicos estrictos, con documentación clara y notificación al promotor
4. Antecedentes de enfermedad febril en los 5 días previos a la aleatorización. Deberá posponerse la visita basal de los pacientes que estuvieran sanos durante la selección pero que presenten una enfermedad febril en los 5 días previos a la aleatorización hasta que la enfermedad febril se resuelva por completo. Una vez resuelta, podrá programarse la visita basal del paciente. En estos casos, el margen para la visita de selección podrá ampliarse hasta 35 días
5. Tuberculosis activa conocida, infecciones oportunistas activas o potencialmente mortales
6. Antecedentes de enfermedad hepática aguda o crónica o concentraciones en ese momento de alanina aminotransferasa>=2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o bilirrubina total >=1,5 veces el LSN o antecedentes conocidos de hepatitis B o C.
7. Insuficiencia renal grave conocida (definida como una filtración glomerular <30 ml/min/1,73 m2).
8. Detección positiva del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) o anticuerpos contra el VIH 1 y 2
9. ECG de 12 derivaciones convencional que muestre un intervalo QTcF > 450 ms en varones o QTcF > 470 ms en mujeres en la selección. Si el intervalo QTcF supera los 450 ms en los varones o los 470 ms en las mujeres, se repetirá el ECG dos veces más y se utilizará el promedio de los 3 valores del QTcF para determinar la elegibilidad del paciente.
10. Antecedentes de arritmias cardíacas con necesidad de tratamiento antiarrítmico o antecedentes o signos de anomalías en el ECG que, en opinión del investigador o del monitor médico, impidan la participación del paciente en el estudio.
11. Donación de sangre (>=500 ml) o cualquier pérdida importante de sangre en los 90 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio, según la determinación del investigador.
12. Vacunación con una vacuna de microorganismos vivos atenuados en las 6 semanas previas a la aleatorización.
13. Uso de anticoagulantes durante al menos 1 mes y de antiagregantes plaquetarios durante al menos 1 semana antes de la biopsia basal
14. Varones cuya pareja tenga previsto quedarse embarazada durante el estudio o en los 90 días siguientes a la última dosis del fármaco del estudio
15. Prueba de embarazo positiva o conocimiento de que la paciente está embarazada o en período de lactancia
16. Consumo de alcohol, analgésicos/opiáceos o drogas en los 6 meses previos a la selección o una prueba positiva para drogas en la selección
17. Cualquier trastorno mental actual que, en opinión del investigador, pueda afectar al cumplimiento del estudio o dificultar la comprensión de los objetivos, los procedimientos de investigación o las posibles consecuencias del estudio
18.Uso de otro producto en investigación en los 30 días anteriores o el periodo equivalente a 5 semividas (lo que suponga más tiempo), o según la normativa local, o participación actual en un estudio con un producto en investigación
19.Imposibilidad prevista de cumplir alguno de los procedimientos del estudio
20.Resultados analíticos anómalos indicativos de cualquier enfermedad médica que, en opinión del investigador, impida la participación del paciente en el estudio
21.El paciente, o un familiar cercano, es el investigador o un subinvestigador, asistente de investigación, farmacéutico, coordinador del estudio u otro miembro del personal directamente implicado en la realización del estudio en ese centro
22.Contraindicación para biopsia con aguja
23.Contraindicación para RM según la práctica clínica habitual.

VARIABLES PRINCIPALES El objetivo principal de este estudio es el cambio desde evaluar la eficacia de losmapimod en la inhibición o reducción de la expresión de DUX4, la causa principal de la DFEH, determinada mediante un subgrupo de transcritos génicos regulados por DUX4 en biopsias de músculo esquelético de pacientes con DFEH.

VARIABLES SECUNDARIAS ¿Acontecimientos Adversos, AAGs, pruebas de laboratorio, constantes vitales y examenes físicos
¿Concentraciones plasmáticas de losmapimod y su metabolito GSK198602
¿Concentraciones de losmapimod y GSK198602 en la biopsia del músculo esquelético en estado estable
¿Parámetros de unión a diana en sangre y en biopsia de músculo esquelético.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal de este estudio es evaluar la eficacia de losmapimod para inhibir o reducir la expresión de DUX4, causa principal de la DFEH, medida mediante un subgrupo de transcritos génicos regulados por DUX4 en biopsias de músculo esquelético de pacientes con DFEH.

OBJETIVO SECUNDARIO Los Objetivos secundarios del estudio son:
¿ Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de losmapimod en pacientes con DFEH.
¿Evaluar las concentraciones plasmáticas de losmapimod y su metabolito GSK198602 en pacientes con DFEH.
¿Evaluar las concentraciones de losmapimod y GSK198602 en el músculo esquelético de pacientes con DFEH.
¿Evaluar la actuación de losmapimod sobre la diana en sangre y músculo esquelético en pacientes con DFEH.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Semana 16.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN A lo largo del estudio.

JUSTIFICACION Distrofia muscular facioescapulohumeral 1 (DFEH1), un trastorno genético que afecta a la función muscular. La DFEH1 consiste en una debilidad muscular progresiva que afecta a cara, hombros, brazos y tronco, seguida de debilidad de las extremidades inferiores y cadera. La DFEH1 causa una discapacidad física considerable. El tratamiento, únicamente sintomático, basado en el uso de dispositivos para alcanzar objetos, bastones y sillas de ruedas. No hay tratamiento aprobado para la DFEH1 dirigido contra la causa de la enfermedad, la proteína DUX 4. Esta proteína está presente durante un tiempo breve en la fase inicial del desarrollo. Normalmente, DUX4 está “apagada” en esta etapa, pero en la DFEH1 permanece activada. La presencia persistente de DUX4 es tóxica para las células musculares, pues impide su reparación y regeneración y llega a causar su muerte. El promotor del estudio, Fulcrum Therapeutics, está desarrollando un compuesto llamado losmapimod, que actúa sobre la causa principal de la DFEH1.El objetivo del estudio es determinar si losmapimod puede retrasar o detener la progresión de la enfermedad evitando o reduciendo la presencia de DUX4 en el músculo esquelético y en otros órganos afectados. Se evaluará cómo se sienten los pacientes cuando toman losmapimod y cómo creen que el fármaco del estudio está afectando a la progresión de su enfermedad. Se estudiará la manera en que losmapimod entra en el músculo y actúa sobre la diana a la que va destinado en la sangre y el músculo y se harán valoraciones clínicas de la fuerza y la función de los músculos de las extremidades. Unos 66 pacientes participarán en el estudio durante 29 semanas. Para participar se requiere diagnóstico confirmado de DFEH1 y confirmación genética. Un ordenador asignará a los pacientes a un grupo de tratamiento: losmapimod o un comprimido inactivo similar al fármaco del estudio (placebo). Se pedirá a los pacientes que firmen un consentimiento y acudan al centro del estudio en todas las visitas.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 66.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 29/10/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 29/10/2019. FECHA DICTAMEN 24/07/2019. FECHA INICIO PREVISTA 02/09/2019. FECHA INICIO REAL 06/12/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 24/06/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 26/02/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Fulcrum Therapeutics, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 26 Landsdowne Street 02139 Cambridge. PERSONA DE CONTACTO Fulcrum Therapeutics, Inc. - Medical Doctor. TELÉFONO +34 900 834 223. FAX . FINANCIADOR Fulcrum Therapeutics, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Losmapimod. CÓDIGO FTX-1821. DETALLE 24 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS LOSMAPIMOD. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.