Seguridad y eficacia de LCI699 para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Cushing.

Fecha: 2014-08. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-004766-34.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Seguridad y eficacia de LCI699 para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Cushing.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase III, multicéntrico, doble ciego, de retirada aleatorizada de LCI699, después de un periodo de 24 semanas de titulación de dosis y tratamiento, abierto y de un solo brazo, para evaluar la seguridad y eficacia de LCI699 en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Cushing.

INDICACIÓN PÚBLICA Enfermedad de Cushing.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Enfermedad de Cushing.

CRITERIOS INCLUSIÓN ?Los pacientes deben tener Enfermedad de Cushing confirmada que es persistente o recurrente evidenciada por:
A.mUFC > 1,5 x LSN (Media de tres muestras de orina de 24 horas recogidas en un plazo de 14 días)
B.ACTH en plasma de la mañana por encima del límite superior de normalidad
C.La confirmación de origen pituitario del exceso de ACTH se define por alguno de los tres criterios siguientes:
(1) confirmación por RM de adenoma pituitario > 6 mm; O
(2) muestreo del seno petroso inferior bilateral (BIPSS) con estimulación CRH o DDAVP para pacientes con un tumor ? 6 mm. Los criterios para una prueba BIPSS confirmatoria son cualquiera de los siguientes:
?Gradiente de ACTH central a periférico pre-dosis > 2;
?Gradiente de ACTH central a periférico post-dosis > 3 tras estimulación CRH o DDAVP; O
(3) confirmación histopatológica de un adenoma con tinción de ACTH en pacientes que habían seguido cirugía pituitaria previa.
?Los pacientes con historia de cirugía pituitaria previa deben ser al menos 30 días post-cirugía para ser elegibles para inclusión en este estudio
?Los pacientes que recibieron terapia sustitutiva con glucocorticoides post-operación deben haber suspendido dicha terapia durante al menos una semana (5 vidas medias) antes de la selección.
?Los pacientes con enfermedad de Cushing de novo pueden ser incluidos solo si no se consideran candidatos para cirugía (p.e., malos candidatos a cirugía, tumores no accesibles quirúrgicamente, pacientes que rechazan seguir un tratamiento quirúrgico, o tratamiento quirúrgico no disponible)
?Los pacientes con historia de irradiación pituitaria pueden ser incluidos, siempre que hayan pasado al menos 3 años desde el momento de la irradiación al momento de la inclusión en este estudio.
?Se permite un lavado de la terapia farmacológica actual a los pacientes para cumplir estos criterios de entrada si tienen un diagnóstico conocido de enfermedad de Cushing. Deben completarse los siguientes periodos de lavado antes de realizar las evaluaciones de eficacia basales:
A.Inhibidores de la esteroidogénesis (ketoconazol, metirapona): 1 semana
B.Pasireotida s.c. u octreotida s.c. (formulación de liberación inmediata): 1 semana
C.Agonistas de la dopamina (p.e., cabergolina), o agonistas PPAR-gamma (p.e., rosiglitazona, pioglitazona): 4 semanas
D.Mifepristona o Lanreotida SR: 4 semanas
E.Octreotida LAR, Pasireotida LAR y Lanreotida Autogel®: 14 semanas
F.Mitotano: 6 meses
G.Otra terapia experimental: al menos 5 vidas medias o 30 días, lo que sea más largo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN ?Pacientes con factores de riesgo para prolongación QTc o Torsade de Pointes, incluyendo: pacientes con un QTcF basal > 470 mseg, historia personal o familiar de síndrome QT largo, o medicaciones concomitantes que se sabe que prolongan el intervalo QT, hipopotasemia, hipocalcemia, o hipomagnesemia.
?Pacientes con compresión del quiasma óptico, para excluir los pacientes con un tumor que causa compresión del quiasma que precisa cirugía.
?Pacientes con conocido síndrome heredado como causa de hiper-secreción hormonal (es decir, Complejo Carrey, síndrome McCune-Albright, MEN-1, AIP).
?Pacientes con síndrome de Cushing debido a secreción de ACTH ectópica o síndrome de Cushing independiente de ACTH (adrenal).
?Pacientes a quienes se haya realizado cirugía mayor en el mes previo a la selección.
?Pacientes hipertensivos con presión arterial no controlada definida como PAS > 180 y/o PAD > 100.
?Pacientes diabéticos con diabetes mal controlada evidenciado por HbA1c > 9 %.
?Pacientes que no son eutiroideos a nivel bioquímico.

VARIABLES PRINCIPALES Proporción de pacientes asignados al azar en cada brazo con: muFc ? LSN al final de las 8 semanas de la retirada aleatorizada (Semana 34), y tampoco habían discontinuado, ni había aumentado la dosis LCI699 por encima del nivel en 26 semanas durante el período de retirada aleatorizada.

VARIABLES SECUNDARIAS secundaria principal :
Proporción de pacientes incluidos con muFc ? LSN en la semana 24 y que no tenían ningún aumento de la dosis por encima del nivel establecido en la semana 12 entre la semana 13 y la semana 24.
Otros secundarios :
1 .momento del último control de muFc , que se define como el tiempo (en días ) a partir de la aleatorización hasta la última colección muFc que fue ? LSN antes de la interrupción temprana o terminación del período de rinclusión aleatorizado , lo que ocurra primero
2.tasa de respuesta completa: proporción de pacientes reclutados con muFc ? LSN
en la semana 12 , la semana 24 y la semana 48 .
? La tasa de respuesta parcial: proporción de pacientes reclutados con reducción > 50 % desde el inicio en muFc , pero muFc > LSN) en la Semana 12 , Semana 24, y
Semana 48 .
? La tasa global de respuesta: proporción de pacientes reclutados con muFc ? LSN o reducción de al menos el 50 % del valor basal en la semana 12 , la semana 24 y la semana 48 .
3 .El cambio real y el porcentaje en muFc desde el inicio hasta cada visita postbaseline durante el núcleo y la extensión a la que se recoge UFC
? El cambio real y el porcentaje en muFc desde el momento de la aleatorización( semana 26) hasta el final del período de espera aleatorio ( Semana 34 ) , o la última medición muFc antes de la interrupción temprana , lo que ocurra antes.
4 ? El cambio real y el porcentaje desde el inicio hasta la semana 12 , la semana 24 y la semana 48 en : glucosa en ayunas, HbA1c , perfil lipídico en ayunas , presión arterial , el peso corporal , el IMC y la circunferencia de la cintura
? El cambio real y el porcentaje de la asignación al azar (Semana 26 ) hasta el final del período de retirada aleatorizado (Semana 34 ) , o la última medición disponible antes de la interrupción temprana , lo que ocurra antes ( véase el punto anterior para los parámetros individuales ) .
5. Cambio en la puntuación estandarizada de CushingQoL , Beck Depression Inventory -II , y el EQ- 5D- 5L, desde el inicio hasta la semana 24 y la semana 48 .
? Cambio en la puntuación estandarizada de CushingQoL , Beck Depression Inventory -II , y el EQ- 5D- 5L , desde la aleatorización ( semana 26 ) hasta el final del período de retirada aleatorizado (Semana 34 ) , o la última medición antes de la interrupción temprana , lo que ocurra primero .
6. Cambio medio desde el inicio hasta la semana 12 , 24 , 34 y 48 en cada uno de los siguientes signos clínicos de la enfermedad de Cushing por la fotografía : rubor facial, hirsutismo , estrías , cojín de grasa supraclavicular , cojín de grasa dorsal, atrofia muscular proximal (atrofia ) , (abdominal ) la obesidad central , y equimosis ( moretones ) .
7. Cambio real y el porcentaje desde el inicio hasta la semana 48 en la densidad mineral ósea medida por DEXA en la columna lumbar y la cadera total.
Se pueden aplicar criterios de valoración secundarios adicionales como por protocolo completo.

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar la tasa de respuesta completa al final del periodo de 8 semanas de retirada aleatorizada (Semana 34) entre pacientes aleatorizados a terapia continua con LCI699 frente a placebo, comparando la proporción de pacientes aleatorizados en cada brazo con: mUFC ? LSN al final de las 8 semanas de retirada aleatorizada (Semana 34), y no fueron retirados ni se les aumentó la dosis de LCI699 por encima del nivel a la semana 26 durante el periodo de retirada aleatorizada.

OBJETIVO SECUNDARIO - Evaluar la tasa de respuesta completa al final de la titulación de dosis individual y del tratamiento con LCI699 en el periodo abierto de brazo único inicial (Semana 24), evaluando la proporción de pacientes incluidos con mUFC ? LSN en la Semana 24 y que no se les aumentó la dosis por encima del nivel establecido en la Semana 12 entre la Semana 13 y la Semana 24.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Semana 34 (8 semanas).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Clave secundario: Semana 24

Otros secundario:
1. Tiempo de salida al último control de muFc
2. Semana 12, Semana 24, Semana 48
3. Comienzo de la aleatorización (semana 26) hasta el final de la asignación al azar (Semana 34)
4. Semana 12, 24 y 48, y la Semana 26 y 34
5. Semana 24 y 48. Semana 26 y 34
6. Semanas 12, 24, 34 y 48.

JUSTIFICACION El estudio pretende confirmar la eficacia y seguridad a largo plazo de LCI699 para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Cushing. Es un ensayo pivotal que tiene por objeto apoyar el registro de LCI699 para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Cushing en la UE, Japón, y otros países.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 132.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 13/08/2014. FECHA INICIO REAL 12/11/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/03/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 07/03/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Novartis Farmacéutica, S.A. DOMICILIO PROMOTOR Gran Vía de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona. PERSONA DE CONTACTO Novartis Farmacéutica, S.A. - Departamento Médico Oncología (GMO). TELÉFONO 34 900353036. FAX 34 93 2479903. FINANCIADOR Novartis Pharma Services AG. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 2: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO SEVILLA. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 4: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO LCI699. DETALLE 48 semanas. A las 48 semanas los pacientes tienen la opción de entrar en un período de extensión que durará 1 o más o la interrupción en la semana 48 de LCI699 para concluir con una visita final del estudio principal. PRINCIPIOS ACTIVOS LCI699. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.