Estudio abierto, de dos cohortes (con y sin imiglucerasa) y multicéntrico para evaluar la farmacocinética (FC), seguridad y eficacia de eliglustat en pacientes pediátricos con enfermedad de Gaucher (EG) tipo 1 (EG1) y tipo 3 (EG3).

Fecha: 2018-06. Area: Enfermedades [C] - Anormalidades congénitas, hereditarias y neonatología [C16].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-000301-37.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Seguridad y eficacia de eliglustat (con y sin imiglucerasa) en pacientes pediátricos con enfermedad de Gaucher (EG) tipo 1 (EG1) y tipo 3 (EG3).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Anormalidades congénitas, hereditarias y neonatología [C16].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio abierto, de dos cohortes (con y sin imiglucerasa) y multicéntrico para evaluar la farmacocinética (FC), seguridad y eficacia de eliglustat en pacientes pediátricos con enfermedad de Gaucher (EG) tipo 1 (EG1) y tipo 3 (EG3).

INDICACIÓN PÚBLICA Enfermedades congénitas, hereditarias y neonatales.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Enfermedades congénitas, hereditarias y neonatales.

CRITERIOS INCLUSIÓN - El paciente debe tener de 6 a <18 años en el momento de la firma del consentimiento informado.
- Pacientes de ambos sexos con un diagnóstico clínico de EG1 o EG3 con deficiencia de actividad de la betaglucosidasa ácida documentada mediante un análisis enzimático y el genotipo del GBA.
- Postmenarchal female patients must have a documented negative pregnancy test prior to enrollment and throughout the study. In addition, patients must be willing to practice true abstinence in line with their preferred and usual lifestyle, or use a medically accepted form of contraception throughout the study (barrier method such as condom or diaphragm + spermicide or non-barrier method such as oral, injected, or implanted hormonal contraceptive with ethinylestradiol and
norethindrone or similar active components).
Para la Cohorte 1, los pacientes deben haber estado recibiendo un TSE (aprobado por al menos una autoridad reguladora) durante un mínimo de 24 meses con una dosis mensual equivalente a de 30 U/kg a 130 U/kg de Cerezyme® (imiglucerasa) con el tratamiento en curso en el momento
de la inclusión y los pacientes deben presentar un OT preespecificado para la EG, definido por:
a) Nivel de hemoglobina para las edades de 6 a <12 años: superior o igual 11,0 g/dl; para las edades de 12 a <18 años: superior i gual 11,0 g/dl en niñas y superior o igual 12,0 g/dl en niños, y
b) Recuento de plaquetas superior o igual 100 000/mm3, y
c) Volumen del bazo <10,0 múltiplos del valor normal (MN) y
d) Volumen del hígado <1,5 MN, y
e) Ausencia de enfermedad pulmonar relacionada con la EG y enfermedad ósea sintomática severa, tal y como se define a continuación para la Cohorte 2.
Para la Cohorte 2, los pacientes deben haber estado recibiendo un TSE
(aprobado por al menos una autoridad reguladora) durante un mínimo de 36 meses con una dosis equivalente a por lo menos 60 U/kg de imiglucerasa cada 2 semanas en el momento de
la inclusión con el tratamiento en curso en el momento de la inclusión y la dosis estable durante al menos los 6 meses anteriores a la inclusión y los pacientes deben presentar manifestaciones clínicas severas de EG, que se define por la presencia de al menos uno de los siguientes:
a) Enfermedad pulmonar relacionada con la EG como EPI. El diagnóstico de EPI debe estar confirmado por la presencia de densidades reticulonodulares en la radiografía de tórax.
Y/O
b) Enfermedad ósea sintomática caracterizada por fractura patológica, osteonecrosis, osteopenia/osteoporosis, o crisis ósea en los 12 meses previos a la inclusión.
Y/O
c) Trombocitopenia persistente (<80 000/mm3) relacionada con la EG.

CRITERIOS EXCLUSIÓN - Terapia de reducción de sustrato para la EG durante los 6 meses anteriores a la inclusión.
- Esplenectomía parcial o total si se ha realizado en los 2 años anteriores a la inclusión.
- El paciente depende de transfusiones. Antecedentes de varices esofágicas o infarto de hígado. Enzimas hepáticas (alanina aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST]) o bilirrubina
total actualmente >2 veces el límite superior de la normalidad a menos que el paciente tenga un diagnóstico de síndrome de Gilbert. Defectos cardíacos congénitos, arteriopatía coronaria o insuficiencia cardíaca
izquierda clínicamente significativas; arritmias o defecto de conducción clinicamente significativas como bloqueo auriculoventricular (AV) tipo 2 de segundo o tercer grado, bloqueo de rama completo, intervalo QTc prolongado o taquicardia ventricular (TV) sostenida.
- El paciente tiene alguna enfermedad clínicamente significativa, además de la EG, incluida enfermedad cardiovascular, renal, hepática, gastrointestinal, pulmonar, neurológica, endocrina, metabólica (p. ej., hipopotasemia e hipomagnesemia) o psiquiátrica, un resultado positivo
para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C, otras enfermedades (p. ej., obesidad mórbida o retraso severo del crecimiento), o enfermedades concomitantes graves que
puedan descartar la participación en el estudio.
- El paciente tiene otros síntomas neurológicos distintos de la apraxia oculomotora al entrar en el estudio.
- El paciente ha recibido un producto en investigación en los 30 días previos a la inclusión.
- Para la Cohorte 1 y 2, el paciente no puede recibir tratamiento con imiglucerasa debido a una hipersensibilidad conocida o no acepta recibir tratamiento con imiglucerasa cada 2 semanas.
- El paciente tiene una intolerancia hereditaria conocida a la galactosa, deficiencia de lactasa de los lapones o malabsorción de glucosa o galactosa.

VARIABLES PRINCIPALES 1- Concentración máxima (Cmax) de eliglustat en plasma.
2- Área debajo de la curva de concentración-tiempo de eliglustat en plasma (AUC)
3- Número de acontecimientos adversos en pacientes pediátricos.

VARIABLES SECUNDARIAS 1- Cambio absoluto desde el inicio para la hemoglobina (g / dL) (pacientes de la cohorte 1)
2- Cambio porcentual desde el inicio para el recuento de plaquetas (pacientes de la cohorte 1)
3- Cambio porcentual desde el inicio para el volumen del hígado (pacientes de la cohorte 1)
4- Cambio porcentual desde el inicio del estudio para el volumen del bazo (pacientes de la cohorte 1)
5- Proporción de pacientes con mejoría en la enfermedad pulmonar (pacientes de la cohorte 2)
6- Proporción de pacientes con mejoría en la enfermedad ósea (pacientes de la cohorte 2)
7- Proporción de pacientes con mejoría en la trombocitopenia (pacientes de la cohorte 2)
8- La calidad de vida relacionada con la salud se medirá con los cuestionarios Pediatric Quality of Life InventoryTM (PedsQLTM).

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la seguridad y FC de eliglustat en pacientes pediátricos (¿6 to <18 años).

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar la seguridad y FC de eliglustat en pacientes pediátricos (¿6 to <18 años).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1- Concentración máxima (Cmax) de eliglustat en plasma: semanas 2, 13, 26 y 52
2- Área debajo de la curva de concentración-tiempo de eliglustat en plasma (AUC): semanas 2 y 52
3- Número de acontecimientos adversos en pacientes pediátricos: hasta la semana 104.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Basal hasta la semana 52.

JUSTIFICACION El objetivo principal de este estudio fase III, abierto, de dos cohortes (con y sin imiglucerasa) es evaluar la seguridad y farmacocinética de eliglustat en pacientes pediátricos con Enfermedad de Gaucher tipo 1 y tipo 3 (EG1/EG3) de ¿ 6 a <18 años. Aproximadamente 60 pacientes participarán en unos 30 centros.
El estudio incluirá un periodo de selección de unos 60 días, un periodo de tratamiento principal de 52 semanas y un periodo de tratamiento a largo plazo hasta la semana 104. La Cohorte 1 incluirá a pacientes que cumplan criterios de selección y hayan sido tratados con un tratamiento de sustitución enzimática (TSE) en curso durante al menos 24 meses en el momento de la inclusión. Los pacientes de la Cohorte 1 recibirán eliglustat en monoterapia. La Cohorte 2 incluirá a pacientes con enfermedad pulmonar relacionada con la EG y/o enfermedad ósea sintomática severa y/o trombocitopenia persistente, a pesar de haber recibido un TSE óptimo durante al menos 3 años, con TSE en curso en el momento de la inclusión, y dosis estable durante los últimos 6 meses. Los pacientes de la Cohorte 2 recibirán eliglustat e imiglucerasa. Imiglucerasa es el tratamiento estándar para pacientes pediátricos con EG. Eliglustat ha sido desarrollado para su uso en adultos. Su vía de administración oral, puede ofrecer una opción de tratamiento más cómoda y menos molesta que un TSE intravenoso bimensual para pacientes pediátricos con EG1. Eliglustat tiene una capacidad nula o limitada para cruzar la barrera hematoencefálica, es muy improbable que eliglustat tenga un efecto beneficioso sobre la enfermedad del sistema nervioso central en pacientes con EG2 y EG3. Sin embargo, dado que los pacientes con EG3 exhiben manifestaciones no neurológicas clínicamente significativas y su tratamiento puede tener un aumento de la supervivencia, el estudio incluirá a pacientes con EG1 y EG3.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 120.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/07/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 21/06/2018. FECHA DICTAMEN 30/05/2018. FECHA INICIO PREVISTA 15/06/2018. FECHA INICIO REAL 19/03/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 11/04/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Genzyme Corporation. DOMICILIO PROMOTOR 500 Kendall Street MA, 02142 Cambridge. PERSONA DE CONTACTO sanofi-aventis, s.a. - Unidad Estudios Clínicos. TELÉFONO 93 485 94 00. FAX . FINANCIADOR Genzyme Corporation. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL DE SANT JOAN DE DÉU.

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE SANT JOAN DE DÉU. LOCALIDAD CENTRO Esplugues de Llobregat. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Servicio de Neurología Pediátrica. Unidad de Enfermedades Metabólicas. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 02/07/2018. FECHA ACTIVACIÓN 07/03/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CRUCES

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CRUCES. LOCALIDAD CENTRO Barakaldo. PROVINCIA VIZCAYA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAÍS VASCO. DEPARTAMENTO Servicio de Pediatría. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 02/07/2018. FECHA ACTIVACIÓN 27/11/2018.

CENTRO 3: HOSPITAL QUIRONSALUD ZARAGOZA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL QUIRONSALUD ZARAGOZA. LOCALIDAD CENTRO Zaragoza. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGÓN. DEPARTAMENTO Servicio de Hematología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 06/11/2018. FECHA ACTIVACIÓN 20/02/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Eliglustat

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Eliglustat. CÓDIGO GZ385660. DETALLE 104 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Eliglustat. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO Si. ATC -.

MEDICAMENTO 2: IMIGLUCERASE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Cerezyme. NOMBRE CIENTÍFICO Imiglucerase. DETALLE 104 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS IMIGLUCERASE. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: Eliglustat

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Cerdelga. NOMBRE CIENTÍFICO Eliglustat. CÓDIGO GZ385660. DETALLE 104 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Eliglustat. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO Si. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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