ESTUDIO ABIERTO EN FASE II PARA EVALUAR LA SEGURIDAD Y LA ACTIVIDAD CLÍNICA DE AVELUMAB (BAVENCIO®) EN COMBINACIÓN CON AXITINIB (INLYTA®) EN PACIENTES CON CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO AVANZADO O METASTÁSICO TRATADO PREVIAMENTE O CON CÁNCER UROTELIAL NO APTO PARA RECIBIR CISPLATINO SIN TRATAMIENTO PREVIO Javelin Medley VEGF.

Fecha: 2018-11. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-004345-24.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Seguridad y actividad clínica de avelumab con Axitinib en pacientes con cáncer, avanzado o metastásico, de pulmón no microcítico, tratado previamente, o urotelial, no tratado previamente y no elegible para recibir cisplatino.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ESTUDIO ABIERTO EN FASE II PARA EVALUAR LA SEGURIDAD Y LA ACTIVIDAD CLÍNICA DE AVELUMAB (BAVENCIO®) EN COMBINACIÓN CON AXITINIB (INLYTA®) EN PACIENTES CON CÁNCER DE PULMÓN NO MICROCÍTICO AVANZADO O METASTÁSICO TRATADO PREVIAMENTE O CON CÁNCER UROTELIAL NO APTO PARA RECIBIR CISPLATINO SIN TRATAMIENTO PREVIO
Javelin Medley VEGF.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer, avanzado o metastásico, de pulmón no microcítico, tratado previamente, o urotelial, no tratado previamente y no elegible para recibir cisplatino.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer, avanzado o metastásico, de pulmón no microcítico, tratado previamente, o urotelial, no tratado previamente y no elegible para recibir cisplatino.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Diagnóstico:
a.Cohorte de cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC): Diagnóstico de NSCLC confirmado histológica o citológicamente que es localmente avanzado o metastásico:
- Ausencia de mutaciones de activación del EGFR, de translocaciones/reordenaciones de la cinasa del linfoma anaplásico (ALK) o de translocaciones/reordenaciones del oncogén c-ros 1 (ROS1) si estas pruebas forman parte de la práctica habitual.
- Haber recibido como mínimo 1 régimen previo de quimioterapia basada en el platino por NSCLC localmente avanzado o metastásico.
-No más de dos líneas previas de terapia sistémica por enfermedad localmente avanzada o metastásica.
-Si se hubiera producido la progresión de la enfermedad durante o en el plazo de los 6 meses siguientes a la quimioterapia o radioterapia-quimioterapia neoadyuvantes/adyuvantes, el régimen se considerará como 1 régimen de tratamiento previo a contar en cuanto al límite permitido de regímenes previos de tratamiento.
-No haber recibido inhibidores de los puntos de control inmunitario.
b.Cohorte de cáncer urotelial: Diagnóstico de carcinoma de células transicionales (TCC) de urotelio (si es de extirpe mixta, más de un 50% de componentes de TCC) confirmado histológica o citológicamente, incluidos vejiga, uretra, uréteres o pelvis renal, que es localmente avanzado o metastásico:
-No tratamiento sistémico previo por enfermedad localmente avanzada o metastásica. Se permite el tratamiento neoadyuvante o adyuvante previo si la progresión de la enfermedad se produjo >12 meses después de finalizado dicho tratamiento.
-No haber recibido inhibidores de los puntos de control inmunitario.
-No elegible para recibir una quimioterapia de primera línea que contenga cisplatino, por como mínimo uno de los siguientes criterios:
i.Estado funcional (PS) del ECOG: 2;
ii.Disfunción renal (definida como aclaramiento de creatinina <60 ml/min);
iii.Neuropatía periférica de Grado 2;
iv.Pérdida auditiva de Grado 2 (pérdida auditiva medida mediante audiometría de 25 decibelios en dos frecuencias contiguas)
2.Enfermedad medible por RECIST v1.1, con como mínimo 1 lesión medible que no haya sido radiada previamente.
3.Disponibilidad de una muestra de tumor de archivo, fijada en formol e incluida en parafina (FFPE), del tumor primario o de una metástasis (si se dispone de dicha muestra). Si no puede aportarse un bloque de tejido FFPE, se aceptan 15 laminillas sin teñir (como mínimo, 10). Si no se dispone de una muestra de archivo, antes de la inclusión en el estudio debe obtenerse una muestra (fresca) de tumor.
4.Estado funcional del ECOG: 0 o 1. En los pacientes con cáncer urotelial, se permite un estado funcional del ECOG de 2 (como parte de los criterios de no elegibilidad para el cisplatino).
5.Edad ¿18 años.
6.Esperanza de vida de como mínimo 90 días.
7.Función hepática adecuada:
a.Bilirrubina total ¿1,5 × límite superior de la normalidad (ULN);
b.AST y ALT ¿2,5 × ULN; en los sujetos con metástasis hepáticas documentadas se admiten AST y ALT ¿ 5 × ULN.
8.Función de médula ósea adecuada:
a.Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ¿1.500/mm3 o ¿1,5 x 109 /L;
b.Plaquetas ¿100.000/mm3 o ¿100 x 109 /L;
c.Hemoglobina ¿9 g/dL (¿ 5,6 mmol/L) (se permiten las transfusiones).
9.Función renal adecuada, definida por:
a.Aclaramiento de creatinina estimado ¿30 mL/min (mediante la ecuación de Cockcroft-Gault, CG).
b.Proteínas en orina <2+ mediante tira reactiva. Si el resultado de la tira reactiva es 2+, proteínas en orina de 24 horas <2 g en 24 horas.
10.Fracción de eyección de ventrículo izquierdo (LVEF) ¿ límite inferior de la normalidad (LLN), determinada mediante ventriculografía isotópica (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).
11.No evidencia de hipertensión no controlada, documentada por dos mediciones de presión arterial en el basal con como mínimo 1 hora de separación. Los valores de la presión arterial basal deben ser: sistólica ¿140 mm Hg y diastólica ¿ 90 mm Hg. Podrán participar los pacientes con hipertensión controlada mediante medicación antihipertensiva.
12.Disponibilidad del documento de consentimiento informado firmado y fechado personalmente, que evidencia que el paciente ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.
13.Deseo y capacidad de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las determinaciones de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
14.En las mujeres potencialmente fértiles, resultado negativo de una prueba de embarazo en suero o en orina en los exámenes de selección.
Para más detalle referirse al protocolo criterio de inclusion 14.

CRITERIOS EXCLUSIÓN No podrán participar en el estudio los pacientes con cualquiera de las siguientes características/enfermedades:
1. Inmunoterapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti- CD137, anti-OX-40, anti-receptor del factor de necrosis tumoral (TNF) inducido por glucocorticoides (GITR), anti-gen de activación linfocitaria 3 (LAG-3), anti- dominio de inmunoglobulina y mucina de células T (TIM-3) o anti-proteína asociada a los linfocitos T citotóxicos 4 (CTLA-4) (incluido el ipilimumab).
2. Tratamiento previo con un inhibidor de la tirosina cinasa anti-vía del VEGF; se permite el uso previo de anticuerpos monoclonales anti-vía del VEGF.
3. Pacientes con diagnóstico reciente de metástasis cerebrales o con metástasis cerebrales sintomáticas conocidas que precisan corticosteroides. Se permiten los pacientes con diagnóstico previo de metástasis cerebrales si han finalizado su tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o de la cirugía antes de su entrada en este estudio, han suspendido los corticosteroides para las metástasis como mínimo 14 días antes de la entrada en este estudio y se encuentran estables neurológicamente.
4. Diagnóstico de otra neoplasia maligna en el plazo de los 5 años anteriores a la entrada en este estudio. Se permiten el cáncer cutáneo de células basales o escamosas, el carcinoma in situ de vejiga, mama o cuello uterino adecuadamente tratados o el cáncer de próstata de bajo grado (Gleason ¿6) sometido a vigilancia sin planificación de intervención terapéutica (esto es, cirugía, radioterapia o castración).
5. Evidencia radiológica de invasión o atropamiento de grandes vasos por el tumor (esto es, invasión del plano graso entre la pared del vaso y el tumor) o de cavitación intratumoral, independientemente de la histología del tumor.
6. Empleo actual de inmunosupresores en el momento de entrada en el estudio, EXCEPTO lo siguiente: a. Corticosteroides intranasales, inhalados, tópicos o en inyección local (por ejemplo, inyección intra-articular); b. Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas (¿ 10 mg/día de prednisona o equivalente); c. Corticosteroides como premedicación frente a reacciones de hipersensibilidad.
7. Enfermedad autoinmunitaria activa que pudiera empeorar al recibirse un agente inmunoestimulador.
8. Transplante de órgano previo, incluido el alotransplante de células madre.
9. Infección activa que precisa tratamiento sistémico.
10. Conocimiento de resultado positivo del virus de la inmunodeficiencia humana o del síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
11. Infección por los virus de las hepatitis B (HBV) o C (HCV) en la selección (positividad del antígeno de superficie de la HBV o del RNA del HCV en caso de positividad del anticuerpo anti-HCV en la selección).
12. Administración de una vacuna con gérmenes vivos en el plazo de los 28 días anteriores a la entrada en el estudio.
13. Conocimiento de hipersensibilidad severa previa a los medicamentos en investigación o a cualquiera de los componentes de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad severa a anticuerpos monoclonales (Grado ¿ 3 de los NCI CTCAE v4.03).
14. Persistencia de toxicidad del tratamiento previo (Grado >1 de los NCI CTCAE v4.03); sin embargo, se permiten: alopecia, neuropatía sensitiva de Grado ¿2 u otros acontecimientos adversos de Grado ¿2 que no supongan un riesgo de seguridad en opinión del Investigador. En el caso de los pacientes con cáncer urotelial, se permite la neuropatía periférica de Grado ¿2 (como parte de los criterios de no elegibilidad para el cisplatino)

15. Hemorragia de Grado ¿3 de los NCI CTCAE en el plazo de los 28 días anteriores a la entrada en el estudio.
16. Hemoptisis (episodio de expectoración de ¿ 2,5 ml de sangre fresca) en el plazo de los 28 días anteriores a la entrada en el estudio.
17. Evidencia de cicatrización de heridas inadecuada.
18. Antecedente de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en el plazo de los 28 días anteriores a la entrada en el estudio.
19. Cualquiera de lo siguiente en el plazo de los 6 meses anteriores a la entrada en el estudio: trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar sintomático.
20. Cualquiera de lo siguiente en el plazo de los 12 meses anteriores a la entrada en el estudio: infarto de miocardio, angina severa/inestable, cirugía de bypass coronario/ de arterias periféricas, insuficiencia cardiaca congestiva, fracción de eyección de ventrículo izquierdo por debajo del límite inferior de la normalidad, derrame pericárdico clínicamente importante, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio.
21. Arritmia cardiaca actual de Grado ¿2 de los NCI CTCAE o prolongación del intervalo QTc a >500 mseg.
22. Evidencia de tumor que invade miocardio o pericardio o de trombo tumoral que se extiende al corazón.
Para el resto de criterios de exclusion refierase al protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES Confirmada la respuesta objetiva (OR) basada en la evaluación del investigador de acuerdo a los RECIST v1.1.

VARIABLES SECUNDARIAS Acontecimientos adversos (AA) caracterizados por tipo, intensidad según la clasificación de los Criterios de terminología común para acontecimientos adversos [CTCAE] del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de EE. UU. versión 4.03, cronología, gravedad y relación con los tratamientos del estudio;

anomalías de laboratorio caracterizadas por tipo, intensidad (según la clasificación de los CTCAE del NCI versión 4.03) y su cronología;

criterios de valoración de tiempo hasta el acontecimiento, incluidos el tiempo hasta la respuesta tumoral (TRT), duración de la respuesta (DR), supervivencia sin progresión (SSP) con base en la evaluación del investigador mediante los criterios RECIST versión 1.1. y supervivencia general (SG);

parámetros farmacocinéticos, incluidas concentraciones mínimas y máximas (Cmín, Cmáx) de avelumab y axitinib;

estado de los biomarcadores del tejido tumoral (es decir, resultado positivo o negativo con base en, por ejemplo, la expresión de PD-L1 y/o la cuantificación de la carga mutacional tumoral así como la caracterización del repertorio inmunológico en la sangre periférica y/o en el tumor);

valores de los anticuerpos contra el fármaco (ACF) y anticuerpos neutralizantes (AcN) contra avelumab.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la tasa de respuesta objetiva (TRO) a partir de la evaluación del investigador según los criterios de evaluación de la respuesta al tratamiento en tumores sólidos (RECIST) v. 1.1 de avelumab combinado con axitinib en los pacientes con CPNM avanzado o metastásico que anteriormente han recibido al menos un tratamiento con platino, así como en los pacientes sin tratamiento previo con CU avanzado o metastásico que no son aptos para recibir quimioterapia con cisplatino para la enfermedad avanzada.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar en pacientes con CPNM avanzado o metastásico q anteriormente han recibido al - un tratamiento con platino, así como en pacientes sin tratamiento previo con CU avanzado o metastásico q no son aptos para recibir QT con cisplatino para la enfermedad avanzada:
-Seguridad y tolerabilidad de avelumab en combinación con axitinib
-Actividad antitumoral de avelumab en combinación con axitinib
-Farmacocinética de avelumab y axitinib cuando se administran combinados
-Biomarcadores candidatos predictivos o d respuesta temprana en el tejido tumoral anterior al tratamiento y en muestras de sangre anteriores y posteriores al tratamiento que puedan contribuir a la identificación de una subpoblación de pacientes+propensa a beneficiarse del tratamiento con avelumab combinado con axitinib. Las evaluaciones incluirán la carga mutacional tumoral, la gama inmunitaria y la expresión de PD-L1 dentro del microambiente tumoral, entre otras
-Inmunogenicidad de avelumab cuando se combina con axitinib.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN A lo largo del estudio.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN NA.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 80.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 16/11/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 15/11/2018. FECHA DICTAMEN 25/10/2018. FECHA INICIO REAL 26/03/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 01/07/2019. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 03/06/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Pfizer Inc. 235 East 42nd Street, New York,NY 10017. DOMICILIO PROMOTOR 10555 Science Center Drive CA 92121 San Diego, California. PERSONA DE CONTACTO Pfizer Inc. - Clinical Trials.gov Call Centre. TELÉFONO +1 800 718 1021. FAX . FINANCIADOR Pfizer Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 15/11/2018. FECHA ACTIVACIÓN 21/03/2019.

CENTRO 2: CONSORCIO HOSPITALARIO PROVINCIAL DE CASTELLÓN

NOMBRE CENTRO CONSORCIO HOSPITALARIO PROVINCIAL DE CASTELLÓN. LOCALIDAD CENTRO Castellón de la Plana/Castelló de la Plana. PROVINCIA CASTELLÓN. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 15/11/2018. FECHA ACTIVACIÓN 22/03/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO REGIONAL DE MÁLAGA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO REGIONAL DE MÁLAGA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MÁLAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 15/11/2018. FECHA ACTIVACIÓN 22/03/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL VIRGEN DE VALME

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE VALME. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 15/11/2018.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Avelumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Bavencio. NOMBRE CIENTÍFICO Avelumab. CÓDIGO MSB0010718C. DETALLE Q2W
Treatment with study drug may continue until confirmed disease progression, patient refusal, patient lost to
follow up, unacceptable toxicity, or the study is terminated by the sponsor, whichever comes first. PRINCIPIOS ACTIVOS Avelumab. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: AXITINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Inlyta 1mg. NOMBRE CIENTÍFICO Axitinib. CÓDIGO AG-013736. DETALLE BID
Treatment with study drug may continue until confirmed disease progression, patient refusal, patient lost to
follow up, unacceptable toxicity, or the study is terminated by the sponsor, whichever comes first. PRINCIPIOS ACTIVOS AXITINIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: AXITINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Inlyta 5 mg. NOMBRE CIENTÍFICO Axitinib. CÓDIGO AG-013736. DETALLE BID
Treatment with study drug may continue until confirmed disease progression, patient refusal, patient lost to
follow up, unacceptable toxicity, or the study is terminated by the sponsor, whichever comes first. PRINCIPIOS ACTIVOS AXITINIB. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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