Ensayo fase I de escalado de dosis, multicéntrico, abierto, no aleatorizado, de Regorafenib (BAY 73-4506) en pacientes pediátricos con tumores sólidos malignos recurrentes o refractarios al tratamiento estándar.

Fecha: 2017-12. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-003579-36.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Seguridad, tolerabilidad y farmacocinética del regorafenib en pacientes pediátricos.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo fase I de escalado de dosis, multicéntrico, abierto, no aleatorizado, de Regorafenib (BAY 73-4506) en pacientes pediátricos con tumores sólidos malignos recurrentes o refractarios al tratamiento estándar.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes pediátricos con cáncer.

INDICACIÓN CIENTÍFICA El RMS y otros tumores malignos sólidos (sarcoma de Ewing, hepatoblastoma, neuroblastoma y tumor de Wilms) en los cuales el tratamiento con vincristina e irinotecán se considere quimioterapia de base en recidivas y exista una justificación científica para combinar irinotecán con regorafenib.

CRITERIOS INCLUSIÓN FASE DE EXPANSIÓN:
¿Formulario de consentimiento informado firmado por el paciente y/o los padres/tutores legales del paciente y formulario de asentimiento adecuado a la edad firmado por el paciente obtenido antes de cualquier procedimiento específico del estudio
¿Edad: pacientes de 6 meses a menos de 18 meses
¿Los pacientes deben presentar RMS o un tumor maligno sólido (sarcoma de Ewing, hepatoblastoma, neuroblastoma y tumor de Wilms) recidivante o refractario al tratamiento en el cual el tratamiento con vincristina e irinotecán se considere quimioterapia de base en recidivas y exista una justificación científica para combinar vincristina/irinotecán con regorafenib.
¿Las pacientes sexualmente activas en edad fértil y los pacientes sexualmente activos deberán aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados desde antes de participar en el programa hasta como mínimo 3 meses después de la administración de la última dosis del fármaco del estudio. Se recomienda a los pacientes de sexo masculino que ya hayan iniciado la pubertad que no dejen embarazada a su pareja durante y hasta transcurridos 6 meses después de finalizar el tratamiento con vincristina; antes del tratamiento del estudio, todos los pacientes de sexo masculino que ya hayan iniciado la pubertad deberían informarse sobre la conservación de esperma debido a la posibilidad de que se produzca una esterilidad irreversible como consecuencia del tratamiento con vincristina.
La abstinencia sexual se considera una medida anticonceptiva adecuada. En las pacientes sexualmente activas es obligatorio el uso de dos métodos anticonceptivos altamente eficaces. El investigador o el personal designado deberá aconsejar al paciente para garantizar un control de la natalidad adecuado. En el estudio, los métodos anticonceptivos aceptables se definen como cualquier método (o combinación de métodos) recomendado desde el punto de vista médico, según la práctica clínica habitual .
¿Las pacientes en edad fértil deberán someterse a una prueba de embarazo un máximo de 7 días antes del inicio del tratamiento del estudio, y se deberá documentar un resultado negativo antes del inicio del tratamiento del estudio.
¿Los pacientes deben disponer de al menos una lesión mensurable o evaluable conforme a la versión 1.1. de los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST). En los pacientes con neuroblastoma con enfermedad osteomedular, se empleará la puntuación del SIOPEN (Grupo de Neuroblastoma de la Sociedad Internacional de Oncología Pediátrica Europea). Se deben obtener gammagrafías óseas (si están clínicamente indicadas) ¿ 12 semanas antes del inicio del tratamiento.
¿Los pacientes deben disponer de al menos una lesión mensurable o evaluable conforme a la versión 1.1. de los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST). En los pacientes con neuroblastoma con enfermedad osteomedular, se empleará la puntuación del SIOPEN (Grupo de Neuroblastoma de la Sociedad Internacional de Oncología Pediátrica Europea). Se deben obtener gammagrafías óseas (si están clínicamente indicadas) ¿ 12 semanas antes del inicio del tratamiento.
¿Esperanza de vida de al menos 12 semanas a partir del momento en el que se firma el formulario de consentimiento informado/asentimiento.
¿Nivel funcional: Karnofsky ¿ 70 % en pacientes > 12 años de edad o Lansky ¿ 70 % en pacientes ¿ 12 años de edad. Téngase en cuenta que el nivel de rendimiento no debe considerarse reducido por limitaciones en el movimiento o el juego causadas por paresia o parálisis motora debida a la enfermedad. Cualquier deficiencia neurológica debe haber permanecido estable durante un mínimo de 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
Los pacientes con tumores cerebrales o metástasis cerebrales deben haber mantenido una dosis estable de corticosteroides durante al menos 1 semana antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
¿La función hematológica adecuada debe evaluarse durante los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio y se deben presentar resultados aceptables según los siguientes criterios analíticos:
*Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (ANC) ¿ 1,0 × 109/l
*Recuento de plaquetas ¿ 100 x 109/l (independiente de la transfusión)
*Hemoglobina ¿ 8,0 g/dl
¿Función renal adecuada definida como aclaramiento de creatinina basado en la estimación de Schwartz ¿ 70 ml/min/1,73 m2 (1).
¿Cociente internacional normalizado (INR) ¿ 1,5 y tiempo de tromboplastina parcial (TTP) o tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ¿ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
¿Lipasa ¿ 1,5 veces el LSN
¿Función hepática adecuada definida como:
*Aspartato-aminotransferasa/alanina-aminotransferasa (AST/ALT) ¿ 3,0 veces el LSN
*Bilirrubina (suma de la conjugada y la no conjugada) ¿ 1,5 veces el LSN
*Límite de fosfatasa alcalina ¿ 2,5 veces el LSN según la edad (¿ 5 veces el LSN para pacientes con tumores óseos).

CRITERIOS EXCLUSIÓN ¿Tratamiento previo con regorafenib. Pacientes retirados permanentemente de la participación en el estudio no podrán ser readmitidos.
¿Pacientes con tumores cerebrales o los pacientes con metástasis del SNC conocida.
¿Infección no controlada o activa ( [CTCAE del NCI] v. 4.0, G2 en la selección).
¿Hepatitis B o C activa, hepatitis crónica B o C que requiere tto antiviral.
¿Antecedentes conocidos de infección por el virus VIH.
¿Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa en los 28 días previos al inicio del tto del estudio. La biopsia de médula ósea y las vías centrales no se consideran intervenciones quirúrgicas mayores.
¿Herida tórpida, úlcera sin cicatrizar o fractura ósea no consolidada.
¿Trastornos convulsivos que requieran medicación con:carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, etosuximida, ácido valproico, tiagabina, felbamato, tiagabina, zonisamida y lamotrigina. Los pacientes con antecedentes de convulsiones controladas con levetiracetam o gabapentina y los pacientes con tumores cerebrales que reciban tratamiento profiláctico con levetiracetam o gabapentina pueden participar en el estudio.
¿Pacientes con hipertensión inicial no controlada de grado >1 según CTCAE del NCI, v. 4.0 (PA recurrente o persistente [>=24 horas] > LSN: PA mayor al percentil 95 de edad, estatura y sexo
¿Hemorragia clínicamente significativa (>=G3 según los criterios CTCAE del NCI, v. 4.0) en los 30 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
¿Acontecimientos embólicos o trombóticos venosos o arteriales como trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 6 meses anteriores al inicio del tto del estudio (excepto trombosis venosa por catéter tratada adecuadamente que se produzca más de 1 mes antes del inicio del tto del estudio).
¿Pacientes con indicios o antecedentes de trastornos de la coagulación o trombosis.
¿Anomalías cardíacas como insuficiencia cardíaca congestiva (>=clase 2 en la Clasificación de Ross modificada de insuficiencia cardíaca en niños) y arritmias cardíacas que requieran tto antiarrítmico (los betabloqueantes o la digoxina están permitidos).
¿Antecedentes de aloinjerto de órganos (incluido el alotrasplante de médula ósea).
¿Toxicidad no resuelta de grado >1 según CTCAE del NCI, v. 4.0, atribuida a cualquier tratamiento/procedimiento anterior (excepto alopecia, ototoxicidad inducida por quimioterapia, neuropatía inducida por quimioterapia de G2 y, según los criterios de inclusión anteriores, anemia con hemoglobina ¿ 8 mg/dl y ANC ¿ 1,0 x 10 9/l).
¿Derrame pleural o ascitis que provoca una afectación respiratoria (disnea de G 2 según CTCAE del NCI, v. 4.0).
¿Cualquier otra enfermedad maligna tratada antes del inicio del estudio.
¿Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los ttos del estudio, clases de los tratamientos del estudio o excipientes de la formulación.
¿Embarazo o lactancia.
¿Trastornos gastrointestinales significativos con diarrea como principal síntoma; por ejemplo, enfermedad de Crohn o cualquier trastorno de malabsorción.
¿Neumopatía intersticial con signos y síntomas en curso en el momento de la selección.
¿Cualquier otra enfermedad o trastorno médico, psicológico o social inestable o grave que pueda poner en peligro la seguridad del paciente y/o su cumplimiento con los procedimientos del estudio, o que pueda interferir en la participación del paciente en el estudio o en la evaluación de los resultados del estudio.
¿Relación estrecha con el centro en que se realiza la investigación
¿Se prohíbe cualquier otro tratamiento antineoplásico, incluido cualquier nuevo fármaco en investigación, en un plazo de 28 días o 5 semividas del fármaco (si se conoce la vida media del fármaco en el paciente), lo que sea más corto (o en un plazo de 6 semanas en el caso de la mitomicina C), antes del inicio del tto del estudio. Se permite el tratamiento previo con vincristina o irinotecán, pero el paciente debe someterse al periodo de reposo farmacológico adecuado (5 semividas).
¿Factores de crecimiento hematopoyéticos: en los 21 días anteriores al inicio del tto del estudio.
¿Radioterapia: <=4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio (<= 2 semanas en el caso de radioterapia de campo limitado); deben haber transcurrido >=6 meses si se da >=50 % de radiación en la pelvis; deben haber transcurrido 3 meses en el caso de irradiación craneoespinal .
¿Trasplante autólogo de células madre (sin irradiación corporal total) o rescate con células madre en los 3 meses previos al inicio del tto del estudio.
¿Anticoagulación terapéutica en las 3 semanas previas al inicio del tto del estudio). Se permite la anticoagulación profiláctica de dispositivos de acceso venoso o arterial siempre y cuando se cumplan los requisitos relativos al tiempo de protrombina (TP), INR y TTP.
¿Inductores o inhibidores potentes de la isoenzima CYP3A4 en un plazo de 2 semanas o 5 semividas, lo que sea más largo, antes del inicio del tto del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES ¿Definir el perfil de seguridad, la dosis máxima tolerada (DMT) y la dosis recomendada para la fase II (RP2D) de regorafenib administrado por vía oral en combinación con la quimioterapia estándar (vincristina e irinotecán) en pacientes pediátricos con rabdomiosarcoma y otro tumores malignos sólidos recurrentes o refractarios al tratamiento estándar.

VARIABLES SECUNDARIAS ¿Caracterizar la farmacocinética (FC) de regorafenib en combinación con vincristina e irinotecán.
¿Evaluar la actividad antitumoral de regorafenib en combinación con vincristina e irinotecán
¿Caracterizar la farmacocinética (FC) del irinotecán
¿Evaluar los parámetros farmacodinámicos de regorafenib en combinación con vincristina e irinotecán
¿Aceptabilidad y palatabilidad de las formulaciones de regorafenib: comprimidos y granulado.

OBJETIVO PRINCIPAL ¿Definir el perfil de seguridad, la DMT y la RP2D de regorafenib administrado por vía oral en combinación con quimioterapia de base (vincristina e irinotecán) en recidivas en pacientes pediátricos con rabdomiosarcoma (RMS) y otros tumores malignos sólidos recurrentes o refractario al tratamiento de estándar.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿Caracterizar la farmacocinética (FC) de regorafenib en combinación con vincristina e irinotecán.
¿Evaluar la actividad antitumoral de regorafenib en combinación con vincristina e irinotecán
¿Caracterizar la farmacocinética (FC) del irinotecán.
¿Evaluar los parámetros farmacodinámicos de regorafenib en combinación con vincristina e irinotecán
¿Aceptabilidad y palatabilidad de las formulaciones de regorafenib: comprimidos y granulado.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Durante el primer ciclo.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN -La evaluación tumoral se realiza cada 8 semanas.
-Los parámetros farmacodinámicos se evalúan durante la fase de selección y al final del tratamiento.
-El cuestionario de sabor y textura se recoge durante el Ciclo 1.

JUSTIFICACION La combinación de vincristina/irinotecan es ampliamente utilizada en Europa en combinación con otros agentes para tratar un rango de tumores malignos sólidos pediátricos tras recaída, como rabdomiosarcoma, hepatoblastoma y Sarcoma de Ewing.
Como la combinación de regorafenib con irinotecan mostró un aumento de la actividad en modelos preclínicos en adultos y en malignidades pediátricas, el propósito de este estudio de Fase I es investigar la seguridad de regorafenib (fármaco del estudio) en combinación con vincristina e irinotecan en niños y adolescentes con tumores sólidos.
Se evaluarán dos esquemas de tratamiento diferentes:
¿ En el esquema secuencial, los sujetos recibirán los tres fármacos del tratamiento del estudio de forma concomitante durante 3 semanas, para optimizar y potenciar sinergismos. Durante la última semana de cada ciclo, no se administrará tratamiento, para que el paciente pueda recuperarse de los acontecimientos adversos potenciales de la combinación
¿ En el esquema concomitante, regorafenib y la quimioterapia se administrarán de forma separada, para que potencialmente aumente la tolerabilidad. Sin embargo, este esquema no tiene 1 semana como periodo de recuperación.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR Si. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 77.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA No. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II No. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 19/12/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 18/12/2017. FECHA DICTAMEN 17/11/2017. FECHA INICIO PREVISTA 15/01/2018. FECHA INICIO REAL 19/12/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 23/01/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Bayer AG. DOMICILIO PROMOTOR N/A 51368 Leverkusen. PERSONA DE CONTACTO Bayer AG - Bayer Clinical Trials Contact. TELÉFONO 0034 . 900102372. FAX . FINANCIADOR Bayer AG. PAIS Alemania.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 19/12/2017.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 10. SITUACION Inactivo.

CENTRO 3: HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 19/12/2017.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 08/01/2018.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Regorafenib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Regorafenib 20 mg coated tablet. CÓDIGO BAY 73-4506 TABL 20MG 122 COAT. DETALLE Schedule A - Concomitant dosing schedule: Of a 21-day cycle, regorafenib will be concomitantly administered.
Schedule B - Sequential dosing schedule - Of a 21-day cycle, regorafenib will be dosed sequentially, D8 to Day 21.
12 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS Regorafenib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: Regorafenib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Regorafenib 5 mg granules. DETALLE Schedule A - Concomitant dosing schedule: Of a 21-day cycle, regorafenib will be concomitantly administered.
Schedule B - Sequential dosing schedule - Of a 21-day cycle, regorafenib will be dosed sequentially, Day 8 to Day 21.
12 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS Regorafenib. FORMA FARMACÉUTICA Granulado. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: Regorafenib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Regorafenib 20 mg granules. DETALLE Schedule A - Concomitant dosing schedule: Of a 21-day cycle, regorafenib will be concomitantly administered.
Schedule B - Sequential dosing schedule - Of a 21-day cycle, regorafenib will be dosed sequentially, Day 8 to Day 21.
12 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS Regorafenib. FORMA FARMACÉUTICA Granulado. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: IRINOTECAN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Irinotecan cell pharm 20mg/ml concentrate for solution for infusion. NOMBRE CIENTÍFICO Irinotecan cell pharm 20mg/ml concentrate for solution for infusion. DETALLE Day 1 to Day 5 every 3 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS IRINOTECAN. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 5: vincristine sulphate

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN cellcristin 1mg/ml solution for injection. DETALLE 12 cycles (Day 1 and 8 of 21 day cycle). PRINCIPIOS ACTIVOS vincristine sulphate. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.

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