Primer estudio en humanos de fase Ia/b, abierto, multicéntrico y de escalado de dosis de BI 905711 en pacientes con cáncer gastrointestinal avanzado.

Fecha: 2020-02. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-003268-29.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Se trata del primer estudio en humanos que investiga la seguridad y la eficacia de BI 905711 en pacientes con cáncer gastrointestinal avanzado.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Primer estudio en humanos de fase Ia/b, abierto, multicéntrico y de escalado de dosis de BI 905711 en pacientes con cáncer gastrointestinal avanzado.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer gastrointestinal avanzado.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Adenocarcinoma colorrectal, Adenocarcinoma gástrico, Adenocarcinoma esofágico, Adenocarcinoma pancreático, Colangiocarcinoma.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Cánceres gastrointestinales metastásicos o irresecables avanzados confirmados histológica o citológicamente de los siguientes tipos histológicos:
¿ Adenocarcinoma colorrectal
¿ Adenocarcinoma gástrico
¿ Adenocarcinoma esofágico
¿ Adenocarcinoma pancreático
¿ Colangiocarcinoma
2. Paciente que ha fracasado a todas las terapias disponibles convencionales conocidas para conceder beneficio clínico para su enfermedad en base a los estándares locales aprobados. En los pacientes con CRC, el tratamiento previo con regorafenib o TAS102 es opcional).
3. a. Solo en la fase Ia (aumento escalonado de la dosis):
¿ Paciente con enfermedad mensurable o no mensurable/no evaluable.
b. Solo en la fase Ia (cohorte ampliada) y la Ib (fase de ampliación):
¿ Al menos una lesión diana que pueda medirse de forma exacta según los criterios RECIST, v. 1.1.
4. Disponibilidad y estar dispuesto a someterse a una biopsia tumoral antes de recibir el tratamiento para proporcionar tejido tumoral. Las obtenciones de biopsias tumorales recientes previasal tratamiento para análisis de biomarcadores se consideran opcionales en la fase Ia y obligatorias en la fase Ib. No obstante, NO se considerará la realización de biopsias tumorales recientes si se requieren procedimientos de riesgo significativo, incluidos, entre otros, biopsias de páncreas o procedimientos endoscópicos, más allá del esófago, el estómago o los intestinos. Solo se realizarán procedimientos de riesgo no significativo según el criterio del investigador para obtener cualquier biopsia especificada en este estudio. En caso de que no pueda obtenerse una biopsia tumoral reciente debido a las razones antes mencionadas, deberá enviarse una muestra de tejido tumoral archivada.
5. Funciones hepática, renal y medular adecuadas, definidas por todos los siguientes:
a. Bilirrubina total ¿ 1,5 x ULN (¿ 3 x ULN para pacientes con el síndrome de Gilbert).
b. ALT y AST ¿ 2.5 x ULN (¿ 5 x ULN del centro en pacientes con metástasis hepáticas conocidas).
c. Creatinina sérica ¿ 1,5 x ULN. Si la creatinina es > 1,5 x ULN, el paciente es elegible si el aclaramiento de creatinina concomitante es ¿ 50 ml/min (determinado o calculado mediante la fórmula CKD-EPI o la versión japonesa de la fórmula CKD-EPI para pacientes japoneses).
d. RAN ¿ 1,0 x 109/l.
e. Plaquetas ¿ 100 x 109/l.
f. Hb ¿ 9,0 g/dl (sin transfusión en la semana anterior).
g. Lipasa sérica ¿ 1,5 x LSN del centro.
6. Recuperación de cualquier acontecimiento adverso de los tratamientos antineoplásicos previos a CTCAE de grado 1 o basal, a excepción de alopecia de grado 2 de CTCAE, neuropatía periférica sensorial de grado CTCAE ¿ 2 o considerados clínicamente no significativos.
7. Estado funcional ECOG ¿ 1.
8. Esperanza de vida ¿ 3 meses según la opinión del investigador.
9. De edad adulta legal (de acuerdo con la legislación local) en la selección.
10. Consentimiento informado por escrito firmado y fechado, de conformidad con las normas de BPC de la ICH y la legislación local antes de la inclusión en el estudio.
11. Pacientes varones o mujeres. Las mujeres con capacidad reproductora (MCR) y los varones fértiles deben estar dispuestos y poder utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces para el control de la natalidad, según la directriz M3 (R2) de la ICH, es decir, aquellos con una tasa de fracaso baja, inferior al 1 % al año, cuando se utilizan correctamente y de forma sistemática. En el protocolo se proporciona una lista de los métodos anticonceptivos que cumplen estos criterios.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Tratamiento con un tratamiento antineoplásico sistémico o con un fármaco experimental en los 21 días o 5 semividas (el que sea más breve) del primer tratamiento con la medicación del estudio.
2. Radioterapia con amplio campo que abarque los órganos parenquimatosos en tórax, abdomen o pelvis en las 3 semanas previas al primer tratamiento del estudio. No existe restricción para la radioterapia de campo pequeño.
3. Cualquier enfermedad concomitante grave o condición médica que afecte el cumplimiento de los requisitos del estudio o que se consideren relevantes para la evaluación de la eficacia o seguridad del fármaco experimental, tales como enfermedades neurológicas, psiquiátricas, infecciosas o úlceras activas (tracto gastrointestinal, piel) o valores anormales de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco experimental, y que en opinión del investigador haría al paciente inapropiado para participar en el estudio.
4. Enfermedad patológica conocida del tubo digestivo, el hígado y el páncreas, excepto la enfermedad en estudio, que pueda interferir en la evaluación de la seguridad del fármaco o aumentar el riesgo de toxicidad:
a. enfermedad inflamatoria intestinal
b. pancreatitis crónica
c. otras enfermedades patológicas digestivas graves según el criterio del investigador, como, por ejemplo, enfermedad autoinmunitaria con afectación digestiva, diarrea activa inexplicable de grado ¿ 2 según los criterios de clasificación de la CTCAE.
5. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.
6. Cualquiera de los siguientes signos analíticos de infección por el virus de la hepatitis. Los resultados de los análisis obtenidos en el diagnóstico habitual son aceptables si se realizan en los 14 días anteriores a la fecha del consentimiento informado:
o Resultados positivos de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBs).
o Presencia del anticuerpo anti-HBc junto con ADN del VHB.
o Presencia de ARN de hepatitis C.
7. Neoplasias malignas concomitantes activas distintas de las tratadas en este ensayo.
8. Pacientes que requieran tratamiento anticoagulante con heparina o heparina de bajo peso molecular (HBPM). Está permitido el tratamiento con inhibidores del factor Xa, inhibidores directos de la trombina y warfarina. Los pacientes en tratamiento con warfarina deben someterse a un control estricto de los valores del INR de conformidad con las pautas del centro.
9. Alcoholismo o toxicomanía crónica o cualquier afección que, en la opinión del investigador, haga que no se pueda confiar en el sujeto del estudio o que sea poco probable que cumpla los requisitos del protocolo o no se espere que complete el estudio según lo programado.
10. Mujeres embarazadas, en período de lactancia, o que tengan previsto quedarse embarazadas durante el ensayo; pacientes mujeres que no estén de acuerdo en interrumpir la lactancia desde el inicio del tratamiento del estudio hasta 30 días después de la última administración del tratamiento del estudio.
11. Presencia de metástasis cerebrales o subdurales sintomáticas o no controladas. Se permitirá la inclusión de pacientes con metástasis cerebrales que hayan realizado tratamiento local y que se consideren estables según el investigador, o con nuevas metástasis cerebrales asintomáticas identificadas en la selección. Se permite el uso de corticoesteroides si la dosis se mantuvo estable durante al menos 1 semana antes de la RM inicial.
12. Pacientes bajo protección judicial y pacientes legalmente institucionalizados.
13. Cirugía mayor (mayor según la evaluación del investigador) realizada en las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento o prevista en los 3 meses posteriores a la selección, p. ej., artroplastia de cadera.
14. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:
- Intervalo QT corregido en reposo medio (QTc)> 470 mseg
- Cualquier anormalidad clínicamente importante (según lo evaluado por el Investigador) en ritmo, conducción o morfología del ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, tercer grado bloqueo cardíaco.
- Pacientes con una fracción de eyección (FE) <50% o el límite inferior de la normalidad del estándar institucional serán excluidos. Solo en casos donde el investigador (el médico tratante, o ambos) sospechen de enfermedad cardíaca con resultados negativos sobre la FE, se medirá la FE durante el periodo de selección utilizando un método apropiado de acuerdo con las normas locales para confirmar la elegibilidad (p. ej., ecocardiograma, MUGA). Una medición previa de FE no más antigua de 6 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio puede ser aceptado siempre que exista evidencia clínica de que el valor de la FE no ha empeorado desde esta medida.
15. Hipersensibilidad conocida al fármaco experimental y / o sus componentes, por ejemplo, polisorbato 20, citrato de sodio, lisina clorhidrato, sacarosa, ácido cítrico.

VARIABLES PRINCIPALES Criterios de valoración principales:
Fase Ia:
¿ La dosis máxima tolerada (DMT) se define como la dosis más alta con un riesgo inferior al 25 % de que la TLD real sea igual o superior al 33 % durante el período de evaluación de la DMT.
¿ Número de pacientes con TLD en el período de evaluación de la DMT.

Un modelo bayesiano de regresión logística (MBRL) con control de sobredosis se usará durante la fase de escalación para la selección de los niveles de dosis, y al final del aumento progresivo de la dosis, se calculará la probabilidad de que se produzcan toxicidades en cada nivel de dosis para determinar la DMT estimada, si procede. Los cohortes de pacientes recibirán dosis escaladas de BI905711 hasta que se consiga el DMT. Cada cohorte consistirá en pacientes nuevamente reclutados. La estimación de la DMT durante la fase de escalado del ensayo se basará en la estimación de la probabilidad de TLD, en el set de los pacientes evaluables por DMT. La metodología correspondiente está descrita en la Sección 7 del Apéndice 10.3. La DMT estimada establecida durante la fase de escalación de dosis será re-investigada después de la fase de expansión por la nueva ejecución de MBRL incluyendo todos los datos de las fases de escalación y expansión, incluyendo las TLD observadas en todos los ciclos de tratamiento.

Fase Ib:
¿ Respuesta objetiva (RO) según los criterios RECIST 1.1. La RO está definida como la respuesta global entre la respuestas completa o parcial, donde la respuesta global sea la mejor respuesta establecida desde el inicio del tratamiento hasta la primera progresión de la enfermedad, la muerte o la última evaluación tumoral evaluable y antes del inicio del tratamiento antineoplásico posterior.

VARIABLES SECUNDARIAS Fase Ia:
1. Se evaluarán los siguientes parámetros FC de BI 905711 después de la primera y la cuarta administraciones de BI 905711:
a. Cmáx.: concentración plasmática máxima de BI 905711
b. AUC0-t2: área bajo la curva de concentración frente a tiempo de BI 905711 en plasma
2. Respuesta objetiva basada en los criterios RECIST 1.1 en pacientes con enfermedad mesurable.

Fase Ib:
1. Reducción del tamaño radiológico (TC) del tumor, definida como la diferencia entre la suma mínima posterior al inicio de los diámetros mayores de las lesiones diana y la suma inicial de los diámetros mayores del mismo conjunto de lesiones diana, según los criterios RECIST 1.1.
2. La duración de la respuesta global se medirá entre el momento en que se cumplan por primera vez los criterios de medición en relación con la RC/RP (lo que se registre en primer lugar) y la primera fecha en que se documente objetivamente una recidiva o progresión de la enfermedad (tomando como referencia para la progresión de la enfermedad las mediciones mínimas registradas durante el estudio) según RECIST 1.1.
3. La supervivencia sin progresión (SSP) se define como el tiempo desde la primera administración del tratamiento hasta la progresión tumoral según los criterios RECIST 1.1 o el fallecimiento por cualquier causa, lo que ocurra primero.
4. Control de la enfermedad, definido como RC, RP o enfermedad estable según los criterios RECIST 1.1 desde el inicio del tratamiento hasta la primera progresión de la enfermedad, la muerte o la última evaluación tumoral evaluable y antes del inicio del tratamiento antineoplásico posterior.

OBJETIVO PRINCIPAL Fase Ia:
- Explorar la seguridad y establecer la dosis máxima tolerada (DMT)/recomendación de niveles de dosis para la fase de expansión Ib de BI905711, basado en la frecuencia de pacientes que experimenten toxicidad limitante de dosis (TLD) durante el periodo de evaluación de la DMT. La evaluación del periodo de la DMT está definida como los primeros dos ciclos de tratamiento (desde la primera dosis de administración hasta el día que preceda la tercera dosis de administración o el final del REP en caso de discontinuación antes del comienzo del ciclo 3).
- Explorar la farmacocinética y farmacodinámica, y la eficacia para orientar la determinación de un intervalo de dosis potencialmente eficaz para la fase Ib en ausencia de DMT.

Fase Ib:
- Evaluar la eficacia y seguridad de BI 905711 en un intervalo de dosis potencialmente eficaz y determinar la DRF2 (dosis recomendada para la fase II).

OBJETIVO SECUNDARIO No hay objetivos secundarios.

Los objetivos adicionales son:
- Explorar posibles biomarcadores por selección de pacientes, p.ej. CDH17 positivo en tumores
- Evaluación de la dosis segura o eficaz.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Para la fase Ia, el momento de evaluación es durante el periodo DTM.

Para la fase Ib, el momento de evaluación es desde el inicio del tratamiento hasta la primera progresión de la enfermedad, la muerte o la última evaluación tumoral evaluable y antes del inicio del tratamiento antineoplásico posterior.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Fase Ia
1a-1b: después de la 1ª y la 4ª admin de BI 905711.
2: desde el inicio del tto (tratamiento) hasta la PP de la enfermedad, la muerte o la última evaluación tumoral y antes del inicio del tto posterior.
Fase Ib
1: la dif entre la suma mín posterior al inicio de los DM de las lesiones diana y la suma inicial de los DM del mismo conjunto de lesiones.
2: desde que se cumplan por 1ª vez los criterios de medición en relación con la RC/RP hasta la 1ª fecha en que se documente una recidiva o progresión de la enfermedad.
3: tiempo desde la 1ª admin del tto hasta la progresión tumoral, o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra 1º.
4: desde el inicio del tto hasta la PP de la enfermedad, la muerte o la última evaluación tumoral y antes del inicio del tto posterior.

JUSTIFICACION La eficacia a los tratamientos que hay disponibles actualmente para los cánceres gastrointestinales en etapa avanzada o metastásica es limitada.

La mayoría de estos pacientes progresa a los tratamientos disponibles y sucumbe a la enfermedad, motivo por el que existe una gran necesidad de desarrollar nuevas estrategias para su tratamiento.

La apoptosis (muerte de células tumorales) puede ser inducida por la activación de la vía extrínseca a través de los receptores TRAIL.
BI 905711 es un anticuerpo biespecífico tetravalente específicamente diseñado para unirse a través del agrupamiento dependiente de CDH17 de TRAILR2 y, por lo tanto, induce apoptosis en CDH17 que expresa células tumorales.

Este ensayo es el primero en humanos para tratamiento con BI 905711 y el objetivo principal es caracterizar la seguridad y determinar la dosis máxima tolerada de BI 905711.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 120.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II No. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 20/02/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 19/02/2020. FECHA DICTAMEN 12/02/2020. FECHA INICIO PREVISTA 02/12/2019. FECHA INICIO REAL 10/06/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 10/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Boehringer Ingelheim España, S.A. DOMICILIO PROMOTOR c/Prat de la Riba, 50 08174 Sant Cugat del Vallès. PERSONA DE CONTACTO Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG - QRPE PSC CT Information Disclosure. TELÉFONO +34 934045100. FAX +34 934045580. FINANCIADOR Boehringer Ingelheim España, S.A. PAIS España.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 19/02/2020. FECHA ACTIVACIÓN 10/06/2020.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO BI 905711. CÓDIGO BI 905711. DETALLE Single administration every two weeks until disease progression, unacceptable toxicity, or other reasons requiring
treatment discontinuation. PRINCIPIOS ACTIVOS BI 905711. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.