Rimeporida en pacientes con distrofia muscular de Duchenne.

Fecha: 2015-11. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-002530-50.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Rimeporida en pacientes con distrofia muscular de Duchenne.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

SEXO Hombres.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio abierto de fase Ib para evaluar la seguridad, tolerabilidad,
farmacocinética y farmacodinámica de múltiples dosis orales ascendentes
de rimeporida en pacientes con distrofia muscular de Duchenne (DMD).

INDICACIÓN PÚBLICA Distrofia Muscular de Duchenne.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Distrofia Muscular de Duchenne.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Distrofia muscular de Duchenne confirmada genéticamente
2. Varones entre 6 y 14 años de edad
3. Capaces de andar de forma independiente al menos 75 metros
4. Pacientes tratados con una dosis estable de corticosteroides al menos 6 meses antes de la situación basal
5. Disposición y capacidad para cumplir con todos los requisitos y procedimientos del protocolo
6. Firma de los consentimientos informados por parte de los padres/tutores legales
7. Solo en Francia: Afiliados a un sistema de seguridad social o beneficiarios de este.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Pacientes con enfermedad o insuficiencia renal significativa, con determinación de la filtración glomerular a través del nivel de cistatina C empleando la fórmula de Filler por debajo de 90 ml/min/1,73 m2
2. Antecedentes o presencia actual de enfermedad o insuficiencia hepática
3. Antecedentes de cualquier trastorno médico significativo que pueda confundir la interpretación de los datos de eficacia o seguridad, p. ej. enfermedad inflamatoria, coagulopatía, enfermedad cardíaca o respiratoria inestable
4. Enfermedad aguda en las 4 semanas siguientes a la primera administración del medicamento del estudio que podría interferir con las evaluaciones del estudio
5. Cambio significativo en la posología y/o las pautas posológicas de corticosteroides previsto para toda la administración de la medicación del estudio
6. Uso de betabloqueantes e IECA o ARA a menos que se haya mantenido una dosis estable como mínimo durante 3 meses antes de la situación basal
7. Uso de inhibidores de la bomba de protones a menos que se haya mantenido una dosis estable como mínimo durante 3 meses antes de la situación basal 8. Uso de antagonistas de la aldosterona (es decir, espironolactona, eplerenona) en los 3 meses anteriores a la primera administración del medicamento del estudio
9. Uso de anticoagulantes, antitrombóticos o antiagregantes plaquetarios
10. Tratamiento previo con idebenona u otras formas de coenzima Q10 en el mes anterior a la primera administración del medicamento del estudio
11. Tratamiento previo con fármacos experimentales en las 4 semanas anteriores (o 7 semividas si son más de 4 semanas) a la primera administración del medicamento del estudio incluyendo placebo
12. Intervalo QTc basal > 450 ms, o antecedentes de factores de riesgo de torsades de pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasiemia, antecedentes familiares de síndrome del QT largo)
13. FEVI ? 45 % en la selección o en los 6 meses anteriores y/o antecedentes de insuficiencia cardíaca aguda
14. Dependencia de respirador
15. Hipersensibilidad individual conocida a cualquiera de los
componentes/excipientes del medicamento del estudio
16. Para pacientes dispuestos a someterse a evaluaciones por RMN/ERMPacientes con contraindicaciones específicas a RMN (p. ej.: cuerpos extraños metálicos, claustrofobia, etc.).

VARIABLES PRINCIPALES Cada paciente participará solo en una cohorte y recibirá rimeporide para
un total de 4 semanas.
Se evaluará la seguridad en datos recabados en cada cohorte y durante las 4 semanas de tratamiento y 2 semanas de seguimiento. La decisión de avanzar a la siguiente dosis superior se tomará después de la revisión de los datos de seguridad y tolerabilidad de la dosis precedente para 5 pacientes por parte de un Comité de vigilancia de la seguridad de los datos, y de determinar que es seguro pasar al siguiente nivel de dosis.
La seguridad y tolerabilidad de rimeporide serán evaluadas de la siguiente manera:
- La incidencia, la gravedad, la causalidad y los resultados de AE y SAE
- Los signos vitales, presión arterial en posición supina y de pie, la frecuencia cardíaca y la frecuencia respiratoria
- Evolución de los parámetros de laboratorio a partir de muestras de sangre y orina, incluyendo los niveles de gastrina: cambios sustanciales en los parámetros de laboratorio y gastrina;.

VARIABLES SECUNDARIAS Farmacocinética:
Se propone un modelo farmacocinético basado fisiológicamente (PBPK).
Las muestras de sangre se obtendrán para determinar el perfil farmacocinético de rimeporide administrado por vía oral (muestreo disperso).
Farmacodinamia:
Se realizará una evaluación exploratoria de la respuesta biológica precoz de un tratamiento de 4 semanas con rimeporida en los músculos esqueléticos, a través del cambio observado desde el inicio hasta la semana 4 de biomarcadores de plasma / orina:
Los niveles plasmáticos de troponina I, myomesin, MMP-9, la creatina quinasa (CK) en total, la creatina quinasa isoenzima (fracción MM); miRNAs (miR-29a y miR-29c)
- La concentración de fragmentos titina en orina (muestra de orina provisional adicional se recogerá a W2)
- Los niveles plasmáticos de los marcadores de inflamación: la proteína C reactiva (PCR), factor de necrosis tumoral alfa (TNF), factor de crecimiento transformante beta (TGF)
Criterios exploratorios (opcional):
Cambios en NMRI e índices NMRS en el músculo esquelético se explorarán a través:
- 3 índices NMRI (T2 agua, fracción grasa);
- Los índices Nueve 31P NMRS: 8 cocientes metabólicos que combinan:
trifosfato de adenosina (ATP), fosfocreatina (PCr), mono fosfato y diésteres (PME, PDE) y dos piscinas de fosfato inorgánico: citosólica (Pia) y la combinación alcalina notable presente en el músculo distrófico (Pib), y los correspondientes valores ponderados de pH para las dos combinaciones Pi.
- 23Na NMRS también pueden ser incluidos.

La participación en la RM / MRS requiere viajar al Instituto de Miología en París y será opcional.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar el perfil preliminar de seguridad y tolerabilidad de múltiples
administraciones orales de rimeporida.

OBJETIVO SECUNDARIO Objetivos secundarios:
?Farmacocinética: Evaluar el perfil farmacocinético de rimeporida en
pacientes pediátricos con DMD.

?Farmacodinámica:
-Determinar los biomarcadores inflamatorios y de lesiones musculares
-Analizar la relación FC/FD de un tratamiento de 4 semanas con
rimeporida respecto a estos biomarcadores indirectos.

Objetivos exploratorios:
- Explorar la relación entre variables de seguridad y los parámetros farmacocinéticos.
- Efectuar el análisis mediante espectroscopia por resonancia magnética nuclear (RMN) y pruebas de imagen del efecto de un tratamiento de 4 semanas con rimeporida sobre los biomarcadores, incluyendo pH intracelular y Na intracelular, y el grado de inflamación, edema, fracción grasa y composición muscular.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Criterios de valoración de seguridad se evaluarán durante visita al inicio, día 14, el día 28 y a través de una llamada telefónica en el día 7 y el día 21 (ventana de flexibilidad para cada visita o llamada es de +/- 2 días) durante el período de tratamiento y 2 semanas después la última dosis de rimeporida.

Criterios de valoración de seguridad serán también evaluados si surge alguna condición clínica durante el estudio no planificado,que requiera la evaluación o tratamiento de un paciente.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Farmacocinética:
En el día 1, la mitad de los pacientes, las muestras se tomarán en el cribado o D1 y a (0,5-1h), (1-2h), (2,5-3,5 h), 6h después de la 1ª dosis.
Para la otra mitad de los pacientes, las muestras se tomarán antes en el cribado o D1 y al (0,5-1 h), (1-2 h), (2,5-3,5 h), 6h después de la segunda dosis. Así,las muestras se tomarán hasta un máx. 12h tras la 1ª dosis, que corresponde aprox. a 3 medias vidas. En la S4, las muestras se tomarán a (0,5 - 1 h), 6h tras la última dosis.

Farmacodinámica: Las muestras de sangre se recogerán el D1 antes de la admón rimeporida y en la S4 tras la última dosis de rimeporida.

C. exploratorios: Justo antes de la primera dosis de rimeporide y al final del tratamiento, entre el día 21 y el día 27, los pacientes serán.

JUSTIFICACION El propósito de este estudio es la participación de niños con edades entre 6 y 14 años en un estudio de investigación clínica relacionado con un medicamento, Rimeporida, y comprobar la seguridad y tolerancia de este medicamento para el tratamiento de la distrofía muscular de Duchenne (DMD).
En la DMD existe un desequilibrio entra las concentraciones de calcio y de sodio en las células musculares que parece ser importante para el daño que se acaba produciendo a lo largo del tiempo, por lo que se espera que la Rimeporida tenga un efecto positivo en dichas concentraciones en las células musculares.
Este estudio está diseñado para investigar diferentes dosis del fármaco del estudio administrado durante un periodo de tratamiento de 4 semanas. Un máximo de 20 pacientes con DMD se incluirán en este estudio en diferentes centros clínicos europeos.
Habrá 4 niveles de dosis probados con 5 niños en cada nivel.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 20.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA No. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II No. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 04/11/2015. FECHA DICTAMEN 17/03/2016. FECHA INICIO PREVISTA 08/10/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 30/05/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR EspeRare. DOMICILIO PROMOTOR 14 chemin des Aulx 12228 Genève. PERSONA DE CONTACTO QED Clinical Services - Clinical Trials Information. TELÉFONO 44 1908 251 480. FINANCIADOR Merck Serono , L?Association Française Contre les Myopathies (AFM) , European Commission. PAIS Suiza.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Department of neuromuscular diseases unit, Department of Neurology. FECHA ACTIVACIÓN 02/06/2016.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Rimeporide. CÓDIGO EMD 87580. DETALLE 4 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS N(4,5Bis methanesulfonyl2methylbenzoyl) guanidine hydrochloride monohydrate. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.