Estudio clínico de fase 3, aleatorizado y doble ciego de pembrolizumab (MK-3475) más quimioterapia en comparación con placebo más quimioterapia como tratamiento de primera línea en participantes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica irresecable o metastásico, sin tratamiento previo y con HER2 negativo (KEYNOTE-859).

Fecha: 2018-10. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-001757-27.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Pembrolizumab/placebo más quimioterapia como tratamiento de primera línea en participantes con adenocarcinoma gástrico o de la UGE avanzado con HER2 negativo.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio clínico de fase 3, aleatorizado y doble ciego de pembrolizumab (MK-3475) más quimioterapia en comparación con placebo más quimioterapia como tratamiento de primera línea en participantes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica irresecable o metastásico, sin tratamiento previo y con HER2 negativo (KEYNOTE-859).

INDICACIÓN PÚBLICA adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) irresecable o metastásico, sin tratamiento previo y con receptor tipo 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de adenocarcinoma gástrico o de la UGE localmente avanzado irresecable o metastásico, con estado conocido respecto a la expresión de PD-L1.
2. Cáncer con HER2 negativo. La negatividad para HER2 se define como: IHQ (0 o 1+) o hibridación in situ con fluorescencia (FISH) negativa (cociente HER2:CEP17 < 2). La FISH puede sustituirse por métodos de hibridación in situ (HIS) de disponibilidad local y aceptables conforme a las normas del centro (por ejemplo, DISH).
3. Varón o mujer.
4. Edad mínima de 18 años el día de la firma del consentimiento informado (o la edad legal conforme a las normas locales, lo que sea mayor).
5. Los varones deberán comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos, según se indica en el apéndice 5 de este protocolo, durante el período de tratamiento y hasta 180 días después de la última dosis de quimioterapia o hasta 120 días después de la última dosis de pembrolizumab, lo que suponga más tiempo, y deberán abstenerse de donar semen durante este período.
6. Una mujer podrá participar si no está embarazada, no está amamantando y cumple al menos una de las condiciones siguientes:
a. No es una mujer en edad fértil (MEF), según la definición del apéndice 5.
O
b. Es una MEF que se compromete a seguir las normas sobre métodos anticonceptivos que se recogen en el apéndice 5 durante el período de tratamiento y hasta 180 días después de la última dosis de quimioterapia o hasta 120 días después de la última dosis de pembrolizumab, lo que suponga más tiempo
7. El participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento informado por escrito para el estudio. El participante también podrá otorgar su consentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, el participante podrá participar en el estudio principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
8. Enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST 1.1, según la evaluación del investigador. Las lesiones ubicadas en una zona previamente irradiada se considerarán mensurables siempre que se haya constatado progresión en dichas lesiones
9. Disponibilidad de una muestra de tejido tumoral de archivo o de una biopsia reciente, con aguja gruesa o por escisión, de una lesión tumoral no irradiada previamente. Se prefiere el uso de bloques de tejido fijados en formol e incluidos en parafina (FFIP) a los cortes para microscopio. Se prefiere el uso de biopsias recientes al tejido de archivo.
10. Donación de una muestra de tejido tumoral que se considere suficiente para el análisis del biomarcador PD-L1.
11. Donación de una muestra de tejido tumoral para el análisis del biomarcador de IMS.
12. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 (en los 3 días previos al comienzo de la intervención del estudio).
13. Presencia de una función orgánica adecuada, según se define en el protocolo. Las muestras se obtendrán en los 10 días previos al comienzo de la intervención del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Presencia de un cáncer gástrico epidermoide o indiferenciado.
2. Práctica de una intervención de cirugía mayor o biopsia abierta o traumatismo importante en los 28 días previos a la aleatorización o previsión de la necesidad de una intervención de cirugía mayor durante la intervención del estudio.
3. Neuropatía periférica preexistente de grado > 1.
4. Mujer en edad fértil que dé positivo en una prueba de embarazo en orina realizada en las 72 horas previas a la aleatorización o asignación del tratamiento (véase el apéndice 5). Si el resultado de la prueba en orina es positivo o no puede confirmarse que sea negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.
5. Recepción de tratamiento previo para el cáncer gástrico o de la UGE localmente avanzado irresecable o metastásico. Los participantes podrán haber recibido tratamiento neoadyuvante o adyuvante previo siempre que haya finalizado al menos seis meses antes de la aleatorización.
6. Tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor (como CTLA-4, OX-40 o CD137).
7. Recepción de un tratamiento antineoplásico sistémico previo, incluidos fármacos en investigación, en las cuatro semanas previas a la aleatorización.
8. Recepción de radioterapia en las dos semanas previas al comienzo de la intervención del estudio. Los participantes deberán haberse recuperado de toda la toxicidad relacionada con la radioterapia, no precisar corticoides y no haber sufrido una neumonitis por radiación. Se permite un lavado de una semana en caso de radioterapia paliativa (¿ 2 semanas de radioterapia) por enfermedad que no afecta al sistema nervioso central (SNC).
9. Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis de la intervención del estudio. Algunos ejemplos de vacunas de microorganismos vivos son, entre otros, los siguientes: vacuna contra el sarampión, antiparotídica, antirrubeólica, contra la varicela, contra la fiebre amarilla, antirrábica, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y antitifoidea. Las vacunas inyectables contra la gripe estacional contienen, por lo general, virus muertos y están permitidas; en cambio, las vacunas antigripales intranasales (p. ej., FluMist®) son vacunas de virus vivos atenuados y no están permitidas.
10. Participación activa o pasada en un estudio de un fármaco en investigación o uso de un dispositivo en investigación en las cuatro semanas previas a la administración de la primera dosis de la intervención del estudio.
11. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o un equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis de la intervención del estudio.
12. Presencia de otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o que ha necesitado tratamiento activo en los últimos tres años.
13. Presencia de metástasis activas en el SNC o de meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas anteriormente podrán participar siempre que se encuentren radiológicamente estables, es decir, sin signos de progresión durante al menos cuatro semanas en estudios de imagen repetidos (hay que señalar que durante la selección para el estudio deberán realizarse nuevos estudios de imagen), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
14. Presencia de hipersensibilidad grave (grado ¿ 3) a pembrolizumab o a cualquiera de sus excipientes.
15. Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y se permitirá su uso.
16. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó la administración de esteroides o presencia de una neumonitis activa.
17. Infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
18. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Nota: No es necesario realizar pruebas de VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
19. Antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B (reactividad del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]) o de infección activa por el virus de la hepatitis C (definida como detección de ARN del virus de la hepatitis C [VHC] [cualitativo]).
20. Antecedentes de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis).

Leer en el protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES ¿ Supervivencia Global (SG) definido como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa.
- Supervivencia Sin Progresión (SSP) definido como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la primera progresión documentada de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que antes ocurra.

VARIABLES SECUNDARIAS - Respuesta objetiva (RO) definida como respuesta completa (RC) o parcial (RP).
- Duración de la Respuesta (DR), definida como tiempo transcurrido entre la primera respuesta (RC o RP) y la progresión posterior de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que antes ocurra.

OBJETIVO PRINCIPAL Comparar la supervivencia global (SG) de los participantes tras la administración de pembrolizumab o de placebo al combinar cada uno de ellos con quimioterapia.
tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1), según una revisión central independiente y enmascarada (RCIE), tras la administración de pembrolizumab o de placebo al combinar cada uno de ellos con quimioterapia.

OBJETIVO SECUNDARIO Comparar la tasa de respuestas objetivas (TRO) conforme a los criterios RECIST 1.1, según una RCIE, tras la administración de pembrolizumab o de placebo al combinar cada uno de ellos con quimioterapia.
Comparar la duración de la respuesta (DR) conforme a los criterios RECIST 1.1, según una RCIE, tras la administración de pembrolizumab o de placebo al combinar cada uno de ellos con quimioterapia en todos los participantes y en los participantes con tumores con PD-L1 positivo (PPC ¿ 1).
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de pembrolizumab más quimioterapia en comparación con placebo más quimioterapia.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN - Supervivencia Global (SG) = tiempo transcurrido entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa; Supervivencia Sin Progresión (SSP) = tiempo transcurrido entre la aleatorización y la primera progresión documentada de la enfermedad conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, versión 1.1 (RECIST 1.1) (según una revisión central independiente y enmascarada (RCIE)), o la muerte por cualquier causa, lo que antes ocurra.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN - Tasa de respuestas objetivas (TRO) = Proporción de participantes que tienen un respuesta global - respuesta completa (RC) o parcial (RP) .
- Duración de la respuesta (DR), definido como el tiempo entre la primera respuesta (RC o RP) y la progresión posterior de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que antes ocurra.

JUSTIFICACION Ensayo clínico para pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE).

En este ensayo se compara la combinación de pembrolizumab (MK-3475) que es el medicamento en investigación y el tratamiento estándar de quimioterapia frente a placebo y el tratamiento estándar de quimioterapia.
El fármaco del estudio se recibe durante un máximo de 35 ciclos de tratamiento (unos dos años), siempre que el cáncer no empeore y usted no se presenten efectos secundarios graves.
Si se completan los 35 ciclos aproximados de tratamiento y el cáncer no ha empeorado, o si se deja de tomar el fármaco del estudio debido a una respuesta completa, es posible que también se pueda recibir tratamiento adicional durante aproximadamente un año en la segunda fase de tratamiento de este estudio. Seguidamente, se entra en el periodo de seguimiento.
Es doble ciego lo que significa que ni el paciente ni el médico del estudio saben a qué grupo se le ha asignado. Se desconoce si está recibiendo pembrolizumab o placebo. En caso de urgencia, el médico del estudio puede obtener esta información.
En el estudio participarán unas 780 personas y alrededor de unas 20 personas en España.
En el ensayo podrán participar pacientes de ambos sexos, mayores de edad y que padezcan adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 780.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 31/10/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 31/10/2018. FECHA DICTAMEN 30/10/2018. FECHA INICIO PREVISTA 07/11/2018. FECHA INICIO REAL 11/12/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 01/07/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive P.O. Box 100 Whitehouse Station 08889-0100 New Jersey. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

CENTRO 4: HOSPITAL QUIRÓNSALUD MADRID

CENTRO 5: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL GERMANS TRIAS I PUJOL

CENTRO 6: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ELCHE

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO PEMBROLIZUMAB. CÓDIGO MK-3475. DETALLE Until disease progression, when clinically appropriate, unacceptable AEs, intercurrent illness, investigator's decision to withdraw, noncompliance with trial treatment or procedure requirements, or until received 35 administrations of IMPs/Placebo. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN KEYTRUDA (pembrolizumab, MK-3475). DETALLE Until disease progression, when clinically appropriate, unacceptable AEs, intercurrent illness, investigator's decision to withdraw, noncompliance with trial treatment or procedure requirements, or until received 35 administrations of IMPs/Placebo. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.