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Ensayo de fase 3, aleatorizado y controlado con placebo para evaluar la seguridad y la eficacia de pembrolizumab (MK-3475) y lenvatinib (E7080/MK-7902) en comparación con pembrolizumab en monoterapia como intervención de primera línea en participantes con melanoma avanzado (LEAP-003).

Fecha: 2018-12. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-002520-16.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Pembrolizumab más lenvatinib como intervención de primera línea en el melanoma avanzado.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo de fase 3, aleatorizado y controlado con placebo para evaluar la seguridad y la eficacia de pembrolizumab (MK-3475) y lenvatinib (E7080/MK-7902) en comparación con pembrolizumab en monoterapia como intervención de primera línea en participantes con melanoma avanzado (LEAP-003).

INDICACIÓN PÚBLICA melanoma avanzado.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Melanoma Irresecable en estadío III y IV.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Melanoma confirmado histológica o citológicamente.
2. Melanoma irresecable en estadio III o IV según las directrices de la American Joint Committee on Cancer 8a edición, no susceptible de tratamiento local.
3. No haber recibido tratamiento contra la enfermedad avanzada o metastásica, con las excepciones siguientes:
a. El melanoma con mutación positiva V600 de BRAF puede haber recibido tratamiento dirigido habitual como tratamiento de primera línea para la enfermedad avanzada o metastásica (por ejemplo, inhibidor de BRAF/MEK, solo o en combinación).
b. Solo se permitirá el tratamiento adyuvante o neoadyuvante previo con tratamiento dirigido o inmunoterapia (como tratamiento anti-CTLA-4, anti-PD-1 o interferón) La inmunoterapia solo se permitirá si no se ha producido una recidiva durante el tratamiento activo o en los 6 meses siguientes a la suspensión de dicho tratamiento. No se permitirá ningún otro tratamiento adyuvante o neoadyuvante previo.
4. Disponer de documentación sobre el estado de la mutación activadora de BRAF V600 o el consentimiento para el análisis de la mutación BRAF V600 durante el período de selección (podrán participar pacientes con melanoma con mutación positiva de BRAF y con BRAF natural o desconocido).
5. Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
6. Tener al menos 1 lesión medible por TC o RM según los criterios RECIST 1.1, determinada por valoración del investigador del centro o radiológica. La enfermedad medible se verificará en el laboratorio central de imagen (LCI) antes de la aleatorización. Las lesiones cutáneas y otras lesiones superficiales no se consideran medibles para los fines de este protocolo, pero podrán considerarse lesiones no diana. No es necesario enviar fotografías de las lesiones cutáneas al LCI.
7. Proporcionar una biopsia tumoral.
8. Presentar resolución de los efectos tóxicos del tratamiento previo más reciente hasta un grado 1 o inferior (excepto la alopecia). Cuando el participante se haya sometido a una intervención de cirugía mayor o haya recibido > 30 Gy de radioterapia, tendrá que haberse recuperado de la toxicidad y las complicaciones de la intervención.
9. El participante es un varón o una mujer de al menos 18 años en el momento de la firma del consentimiento informado.
10. Los varones serán aptos para participar si se comprometen a todo lo siguiente durante el período de intervención y durante, como mínimo, 30 días después de la última dosis de lenvatinib/placebo:
a. Abstenerse de mantener relaciones heterosexuales como modo de vida habitual y preferido (abstinencia a largo plazo y persistente) y compromiso de mantener dicha abstinencia sexual.
O
b. Comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos, a menos que se confirme la presencia de azoospermia
11. Podrán participar en el estudio mujeres que no estén embarazadas, no estén dando el pecho y cumplan al menos una de las condiciones siguientes:
a. No es una mujer en edad fértil (MEF
b. Es una MEF que se compromete a seguir las normas relativas a métodos anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante, como mínimo, 120 días después del tratamiento con pembrolizumab o 30 días después del tratamiento con lenvatinib/placebo, lo que suceda más tarde.
c. Las MEF deberán dar negativo en una prueba de embarazo de alta sensibilidad
12. El participante otorga su consentimiento informado por escrito para el estudio.
13. Presión arterial (PA) debidamente controlada, con o sin antihipertensivos, definida como una PA ¿ 150/90 mm Hg y sin modificaciones de la medicación antihipertensiva en la semana previa a la aleatorización.
14. Presencia de una función orgánica adecuada.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Tener un diagnóstico de inmunodeficiencia o estar recibiendo tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis > a 10 mg dia de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de Tto. inmunodepresor en los 7 días previos a la 1ª dosis de la intervención del estudio.
2. Tener otro tumor maligno que esté en progresión o precise Tto activo. Son excepciones los cánceres en estadio incipiente (carcinoma in situ o en estadio 1, melanoma primario de < 1 mm de profundidad sin afectación ganglionar) tratados con intención curativa, el carcinoma basocelular de piel, el carcinoma espinocelular de piel, el cáncer de cuello uterino localizado y el cáncer de mama localizado sometido a Tto potencialmente curativo.
3. Presencia de metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebral tratadas previamente pueden participar siempre que se encuentren estables (sin signos de progresión en los estudios de imagen durante al menos 4 semanas antes de la 1ª dosis de la intervención del estudio y con regreso de los síntomas neurológicos a la situación basal), no tengan indicios de metástasis cerebrales nuevas o en crecimiento confirmadas mediante estudios de imagen repetidos y no hayan necesitado esteroides durante al menos 14 días antes de la intervención del estudio.
4. Tener melanoma ocular.
5. Tener hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de sus excipientes, incluida una reacción de hipersensibilidad de importancia clínica previa al Tto con otro AcM.
6. Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tto sistémico en los 2 últimos años.
7. Infección activa con necesidad de tto sistémico.
8. Tener antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (AC contra el VIH 1 o 2). No será necesario realizar análisis del VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
9. Tener antecedentes conocidos o ser seropositivo para la hepatitis B (reactividad para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o la hepatitis C (se detecta ARN del VHC [cualitativo]). No es necesario realizar análisis de la hepatitis B o C a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales
10. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que haya precisado la administración de esteroides o presencia de una neumonitis activa.
11. Antecedentes de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis).
12. Presencia de una enfermedad digestiva, como malabsorción, anastomosis digestiva o cualquier otro proceso que pueda afectar a la absorción de lenvatinib.
13. Intervención de cirugía mayor en las 4 semanas anteriores al D1C1. Debe hacerse una valoración clínica de la cicatrización adecuada de la herida tras una intervención de cirugía mayor, que deberá ser completa antes del D1C1.
14. Presencia de una fístula gastrointestinal o no gastrointestinal de grado ¿ 3. Signos radiológicos de invasión/infiltración de vasos sanguíneos importantes
15. Signos radiológicos de invasión/infiltración de vasos sanguíneos importantes
16. Tener hemoptisis o hemorragia tumoral clínicamente significativas en las 2 semanas previas a la 1ª dosis de la intervención del estudio.
17. Presentar una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa en los 12 meses previos a la 1ª dosis del Tto del estudio, como insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la NY Heart Association, angina inestable, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o arritmia cardíaca asociada a inestabilidad hemodinámica.
18. Proteínas en orina ¿ 1 g/24 horas.
19. Prolongación del intervalo QTc (calculado con la fórmula de Fridericia) a > 480 ms.
20. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del intervalo normal del centro, determinada mediante ventriculografía isotópica en equilibrio (MUGA) o ecocardiografía.
21. Haber recibido Tto sistémico previo para melanoma irresecable o metastásico excepto el Tto. dirigido
22. Haber recibido Tto previo en el contexto adyuvante
23. Haber recibido un Tto con un AcM, quimioterapia o fármaco o dispositivo en investigación en las 4 semanas, o el equivalente a 5 semividas (lo que suponga más tiempo), previas a la administración de la intervención del estudio o no haberse recuperado (a un grado ¿ 1 o la situación basal) de AA debidos a fármacos administrados anteriormente. La excepción a esta regla sería el uso de denosumab, que no está excluido.
24. Haber recibido radioterapia en las 2 semanas previas al D1C1. Los pacientes deberán haberse recuperado de toda la toxicidad relacionada con la radioterapia, no precisar corticosteroides y no haber sufrido una neumonitis por radiación.
25. Haber recibido una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la 1ª dosis de la intervención del estudio.
Seguir leyendo en el protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES 1) Supervivencia libre de progresión de la enfermedad (SLP) conforme a los criterios RECIST 1.1, modificados para para hacer seguimiento de un máximo de 10 lesiones diana y un máximo de 5 lesiones diana por órgano, valorada mediante RCIE.
2)Supervivencia global (SG).

VARIABLES SECUNDARIAS 1)Respuesta objetiva (RO) conforme a los criterios RECIST 1.1 valorada mediante RCIE
2)DR conforme a los criterios RECIST 1.1 valorada mediante RCIE.

OBJETIVO PRINCIPAL 1)Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) evaluada según una revisión centralizada independiente y enmascarada (RCIE) conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1
2)Comparar la supervivencia global (SG).

OBJETIVO SECUNDARIO 1)Comparar la tasa de respuestas objetivas (TRO) por RCIE conforme a los criterios RECIST 1.1
2)Evaluar la duración de la respuesta (DR) por RCIE conforme a los criterios RECIST 1.1
3)Evaluar la seguridad y la tolerabilidad.
4)Comparar la variación media desde el momento basal de las puntuaciones de RCP en el estado de salud general/calidad de vida (CdV) y funcionamiento físico.
5)Comparar el tiempo hasta el deterioro real (TTD) del estado general de salud/CdV y el funcionamiento físico.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Análisis intermedio 1, SLP y SG: aproximadamente 24 meses después de la randomización del primer paciente (después de que se complete el reclutamiento y se observen ~369 eventos SLP y ~209 eventos SG)
Análisis intermedio 2, SLP y SG: aproximadamente 34 meses después de la randomización del primer paciente (~397 eventos SLP y ~263 eventos SG observados). Análisis Final de SG: aproximadamente 62 meses después de la randomización del primer paciente (~316 eventos de SG)
Análisis final de SG: aproximadamente 62meses después del primer paciente randomizado (~316 eventos de SG).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN RO: aproximadamente 11-13 meses después de la randomización del primer paciente.
DR: se evaluará de manera continuada.

JUSTIFICACION El melanoma es la forma más grave de cáncer de piel y afecta a adultos de cualquier edad. La prevalencia del melanoma a los 5 años en la Unión Europea es de aproximadamente 326.000 pacientes, con una incidencia de alrededor de 83.000 al año y unas 16.000 muertes al año [Organización Mundial de la Salud, 2012]. La incidencia del melanoma sigue aumentando en casi un 3% anual en EE.UU.

Dada la importancia de mejorar y ampliar las opciones de tratamiento para pacientes con melanoma avanzado, existe una necesidad médica no satisfecha de nuevas combinaciones en este contexto.

Pembrolizumab (MK-3475/Keytruda®) está aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense y la Comisión Europea para el tratamiento de primera línea y de pacientes con melanoma avanzado tratados previamente. Sin embargo, hay una población amplia (~60 %) de pacientes que no responden al tratamiento con fármacos anti-PD-1. Por tanto, se necesitan estrategias combinadas como intervención de primera línea.

Lenvatinib es un inhibidor de tirosina quinasa de receptores múltiples (iRTK) con un perfil potencialmente diferenciado.

Lenvatinib y pembrolizumab en combinación han demostrado una eficacia prometedora en los participantes con melanoma y los datos preliminares de seguridad de la combinación de ambos sugieren que la toxicidad es manejable.

Los datos existentes sugieren que la inhibición de la angiogénesis en combinación con el bloqueo de PD-1 es una estrategia terapéutica prometedora y la evaluación beneficio/riesgo para los participantes incluidos en este estudio se considera favorable.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 790.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 18/12/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 18/12/2018. FECHA DICTAMEN 10/12/2018. FECHA INICIO PREVISTA 28/01/2019. FECHA INICIO REAL 12/03/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 01/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive PO Box 100 08889-0100 Whitehouse Station, New Jersey. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Eisai Ltd , Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 18/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 21/03/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO REGIONAL DE MÁLAGA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO REGIONAL DE MÁLAGA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MÁLAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 18/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 21/03/2019.

CENTRO 3: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 18/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 13/03/2019.

CENTRO 4: COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO INSULAR-MATERNO INFANTIL

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO INSULAR-MATERNO INFANTIL. LOCALIDAD CENTRO Palmas de Gran Canaria, Las. PROVINCIA LAS PALMAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. DEPARTAMENTO Oncologia. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 18/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 15/03/2019.

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 18/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 18/03/2019.

CENTRO 6: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Oncologia. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 18/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 21/03/2019.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA. LOCALIDAD CENTRO Santander. PROVINCIA CANTABRIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANTABRIA. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 18/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 14/03/2019.

CENTRO 8: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA. LOCALIDAD CENTRO Coruña, A. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. DEPARTAMENTO Oncologia. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 18/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 19/03/2019.

CENTRO 9: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Oncología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 18/12/2018. FECHA ACTIVACIÓN 12/03/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: LENVATINIB MESILATE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Lenvatinib. CÓDIGO E7080. DETALLE 35 administrations (approximately 2 years). After completion of approximately 2 years, participants may receive lenvatinib until disease progression or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS LENVATINIB MESILATE. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO PEMBROLIZUMAB. CÓDIGO MK-3475. DETALLE 35 administrations. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN KEYTRUDA (pembrolizumab, MK-3475). DETALLE 35 administrations. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01XC18 - PEMBROLIZUMAB.

Fuente de datos: REEC.

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