Estudio clínico de fase 3, aleatorizado y abierto para evaluar la eficacia y la seguridad de pembrolizumab más epacadostat, pembrolizumab en monoterapia y la pauta EXTREME como tratamiento de primera línea del carcinoma epidermoide de cabeza y cuello recurrente o metastásico (KEYNOTE-669/ECHO-304).

Fecha: 2017-12. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-001338-24.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Pembrolizumab más epacadostat, pembrolizumab en monoterapia y la pauta EXTREME como tratamiento de primera línea del CECC R/M (KEYNOTE-669/ECHO-304).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio clínico de fase 3, aleatorizado y abierto para evaluar la eficacia y la seguridad de pembrolizumab más epacadostat, pembrolizumab en monoterapia y la pauta EXTREME como tratamiento de primera línea del carcinoma epidermoide de cabeza y cuello recurrente o metastásico (KEYNOTE-669/ECHO-304).

INDICACIÓN PÚBLICA carcinoma epidermoide de cabeza y cuello recurrente o metastásico.

INDICACIÓN CIENTÍFICA carcinoma epidermoide de cabeza y cuello recurrente o metastásico.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.En este estudio se incluirá a participantes de ambos sexos, con una edad mínima de 18 años el día de la firma del consentimiento informado, con CECC R/M confirmado mediante histología o citología que se considere incurable mediante tratamientos locales.
2.Los varones deberán comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos tal como se detalla en el apéndice 5 de este protocolo durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última dosis de pembrolizumab y epacadostat, o pembrolizumab en monoterapia, así como hasta 180 días después de la última dosis de la pauta EXTREME, lo que suponga más tiempo. También deberán abstenerse de donar semen durante este período. Nota: La abstinencia será aceptable cuando sea el modo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido del participante.
3.Podrá participar toda mujer que no esté embarazada ni dando el pecho y que cumpla al menos una de las condiciones siguientes: a.) No es una mujer en edad fértil (MEF) según se define en el Apéndice 5 O b.) Es una MEF que se compromete a seguir las recomendaciones sobre métodos anticonceptivos recogidas en el apéndice 5 durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 120 días después de la última dosis de pembrolizumab y epacadostat, o pembrolizumab en monoterapia, así como hasta 180 días después de la última dosis de la pauta EXTREME, lo que suponga más tiempo. Nota: La abstinencia será aceptable cuando sea el modo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido de la participante.
4.El participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento informado por escrito para el estudio.
5.Presencia de enfermedad mensurable mediante TC o RM, conforme a los criterios RECIST 1.1, según determine el departamento de radiología del centro. Las lesiones ubicadas en una zona previamente irradiada se considerarán mensurables siempre que se haya constatado progresión en dichas lesiones tras la radioterapia.
6. Presencia de un estado funcional del ECOG de 0 o 1 en los 7 días previos a la aleatorización.
7.Presencia de una función orgánica adecuada, que se define en el Protocolo . Las muestras se obtendrán en los 10 días previos al comienzo del tratamiento del estudio.
8.Documentación de los resultados de un análisis del estado del VPH en el cáncer de bucofaringe, definido como un análisis mediante IHQ de p16 utilizando el método de análisis histológico de p16 CINtec® y un valor umbral del 70 %. Si se han realizado análisis del estado del VPH previamente utilizando este procedimiento, no será necesario repetirlos.
9.Disponibilidad de una muestra tumoral de archivo basal o disposición a someterse a una biopsia con aguja gruesa o por escisión, antes del tratamiento del estudio, de una lesión tumoral no irradiada previamente para obtener la muestra. Las muestras de aspirado con aguja fina (AAF) y metástasis óseas no son aceptables.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Presencia de un carcinoma de nasofaringe, glándulas salivales, origen primario desconocido o histología no epidermoide como tumor primario.
2. Progresión de la enfermedad en los 6 meses siguientes a la finalización de un tratamiento sistémico con intención curativa por CECC local o regionalmente avanzado.
3. Esperanza de vida inferior a 3 meses y/o presencia de enfermedad de progresión rápida (p. ej., hemorragia tumoral o dolor tumoral incontrolado) en opinión del investigador encargado del tratamiento.
4. Antecedentes de hemorragia con necesidad de intervención médica (p. ej., procedimiento de embolización, transfusión de eritrocitos u hospitalización) en los 30 días previos a la inclusión en el estudio.
5. Antecedentes de neuropatía periférica de grado ¿ 2 (en los participantes que puedan recibir cisplatino).
6. antecedentes de deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) (mutaciones homocigóticas o heterocigóticas).
7. Antecedentes de cualquier contraindicación o hipersensibilidad grave a cualquiera de los componentes de epacadostat, pembrolizumab (grado ¿ 3), cisplatino o carboplatino, cetuximab y 5-FU.
8. Recepción de un alotrasplante de órgano sólido o tejidos.
9. Antecedentes de un trastorno o procedimiento gastrointestinal que podría afectar a la absorción de fármacos.
10. Antecedentes de síndrome serotoninérgico después de recibir fármacos serotoninérgicos.
11. Mujer en edad fértil que da positivo en una prueba de embarazo en orina realizada en las 72 horas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio (véase el apéndice 5). Cuando el resultado de la prueba en orina no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero. En tal caso, la participante será excluida si el resultado de la prueba de embarazo en suero es positivo.
12. Recepción de tratamiento sistémico previo (como parte de un tratamiento multimodal) contra el CECC, administrado en el contexto recurrente y/o metastásico por enfermedad incurable.
13. Ausencia de recuperación plena (es decir, mejoría hasta un grado ¿ 1 o la situación basal) de AA provocados por un tratamiento administrado previamente.
14. Recepción de radioterapia paliativa en las dos semanas previas al comienzo del tratamiento del estudio. Los participantes deberán haberse recuperado de toda la toxicidad relacionada con la radiación, no precisar corticoides y no haber sufrido una neumonitis por radiación.
15. Recepción de tratamiento previo con epacadostat o cualquier fármaco inhibidor de IDO1, anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T estimulador o coinhibidor (como CTLA-4, OX-40 o CD137).
16. Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
17. Recepción de tratamiento con un IMAO, suplemento de melatonina o inhibidor de UGT1A9 en los 21 días previos al comienzo del tratamiento o se prevé la necesidad de uno de estos medicamentos prohibidos durante la fase de tratamiento.
18. Uso activo de cualquier medicamento prohibido según se describe en la sección 7.7.3 del Protocolo.
19. Participación activa o pasada en un estudio de un fármaco en investigación o uso de un dispositivo en investigación en las cuatro semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
20. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico crónico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o un equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permite el uso de corticoides como premedicación para evitar reacciones alérgicas (p. ej., contraste IV).
21. Presencia de otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o que ha necesitado tratamiento sistémico activo en los tres últimos años.
22. Presencia de metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa.
23. Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico en los dos últimos años.
24. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó la administración de esteroideso presencia de una neumonitis activa.
25. Presencia de una infección activa que precisa tratamiento sistémico.
26. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No es necesario realizar pruebas de VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
27. Antecedentes o seropositividad para hepatitis B (reactividad para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]) oC (se detecta ARN del virus de la hepatitis C [VHC] [cualitativo]).
28. Presencia de un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que pueda dificultar el cumplimiento de los requisitos del estudio
Consulte el protocolo para el resto de criterios de exclusión.

VARIABLES PRINCIPALES 1.Supervivencia global (SG)
2.Supervicencia sin progression (SSP) conforme a los criterios RECIST 1.1 (según la RCIE).

VARIABLES SECUNDARIAS Tasa de Respuesta Objetica (TRO) conforme a los criterios RECIST 1.1 (según la RCIE).

OBJETIVO PRINCIPAL 1)Comparar la supervivencia global (SG) obtenida con la combinación de pembrolizumab + epacadostat y con la pauta EXTREME (cetuximab + platino [cisplatino o carboplatino] + 5-fluorouracilo)
2)Comparar la supervivencia sin progresión (SSP) obtenida con la combinación de pembrolizumab + epacadostat y con la pauta EXTREME.

OBJETIVO SECUNDARIO 1)Comparar la tasa de respuestas objetivas (TRO) obtenida con la combinación de pembrolizumab + epacadostat y con la pauta EXTREME.
2)Evaluar la seguridad y la tolerabilidad en los tres grupos de tratamiento
3)Evaluar y comparar la variación media con respecto al momento basal y el tiempo transcurrido hasta el deterioro (THD) del estado general de salud/calidad de vida (CdV) y el THD del dolor con la combinación de pembrolizumab + epacadostat y la pauta EXTREME.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Cada 3 semanas desde la aleatorización del sujeto hasta un total de 35 ciclos, visitas de seguimiento y de supervivencia.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Cada 3 semanas desde la aleatorización del sujeto hasta un total de 35 ciclos, visitas de seguimiento y de supervivencia.

JUSTIFICACION El carcinoma epidermoide de cabeza y cuello (HNSCC por sus siglas en inglés es el séptimo cáncer más común en todo el mundo alrededor de 600.000 nuevos casos diagnosticados al año.

El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia y la seguridad de la combinación de pembrolizumab más epacadostat, de pembrolizumab en monoterapia y de la pauta EXTREME como tratamiento de primera línea en participantes con cáncer epidermoide de cabeza y cuello (CECC) recurrente o metastásico (R/M).

El pembrolizumab (MK-3475), también conocido como KEYTRUDA®, ha sido aprobado por algunas autoridades sanitarias para tratamiento de diversos cánceres. El pembrolizumab actúa ayudando al sistema inmunitario a combatir el cáncer. El epacadostat es un fármaco experimental y aún no ha sido aprobado en ningún país. El uso de epacadostat en combinación con pembrolizumab tiene carácter experimental.

En el estudio participarán unas 625 personas. El paciente recibirá el tratamiento del estudio durante 35 ciclos de tratamiento de tres semanas, aproximadamente 2 años. Es posible que también pueda optar a recibir 17 ciclos de tratamiento combinado adicional de tres semanas, aproximadamente 1 año, en la segunda fase de tratamiento.
Se calcula que serán necesarios unos 50 meses, desde el momento en que el primer participante firme el consentimiento informado hasta la última llamada telefónica o visita relacionada con el estudio del último participante, para la realización del ensayo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 625.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 05/12/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 04/12/2017. FECHA DICTAMEN 27/11/2017. FECHA INICIO PREVISTA 04/12/2017. FECHA INICIO REAL 09/01/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 30/01/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Incyte Corporation. DOMICILIO PROMOTOR 1801 Augustine Cut-Off 19803 Wilmington, Delaware. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Incyte Corporation , Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 3: Institut Català d'Oncologia Badalona (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia Badalona (ICO). LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 4: HOSPITAL INFANTA CRISTINA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL INFANTA CRISTINA. LOCALIDAD CENTRO Badajoz. PROVINCIA BADAJOZ. COMUNIDAD AUTÓNOMA 11. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Centro Investigacion Clinica Area Salud de Badajoz.

CENTRO 5: HOSPITAL NUESTRA SEÑORA DE VALME

NOMBRE CENTRO HOSPITAL NUESTRA SEÑORA DE VALME. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncolgoia.

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA. LOCALIDAD CENTRO Zaragoza. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 2. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 7: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Oncología.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: CISPLATIN

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Cisplatin Accord. DETALLE 6 cycles (Q3W). PRINCIPIOS ACTIVOS CISPLATIN. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: FLUOROURACIL

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Fluorouracil. DETALLE 6 cycles (Q3W). PRINCIPIOS ACTIVOS FLUOROURACIL. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: FLUOROURACIL

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN 5-Fluorouracil ¿EBEWE¿. DETALLE 6 cycles (Q3W). PRINCIPIOS ACTIVOS FLUOROURACIL. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 4: FLUOROURACIL

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN 5-Fluororacilo Accord. DETALLE 6 cycles (Q3W). PRINCIPIOS ACTIVOS FLUOROURACIL. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 5: CARBOPLATIN

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. DETALLE 6 cycles (Q3W). PRINCIPIOS ACTIVOS CARBOPLATIN. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 6: CETUXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. DETALLE every week (QW) until BICR-verified disease progression or unacceptable toxicity. PRINCIPIOS ACTIVOS CETUXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 7: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475. DETALLE up to 35 cycles plus additional 17 cycles, if eligible. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 8: EPACADOSTAT

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Epacadostat. CÓDIGO INCB024360. DETALLE up to 35 cycles plus additional 17 cycles, if eligible. PRINCIPIOS ACTIVOS EPACADOSTAT. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 9: CISPLATIN

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Cisplatin Teva®. DETALLE 6 cycles (Q3W). PRINCIPIOS ACTIVOS CISPLATIN. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 10: FLUOROURACIL

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Fluorouracil-Teva. DETALLE 6 cycles (Q3W). PRINCIPIOS ACTIVOS FLUOROURACIL. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.

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