Pemafibrato para reducir los episodios cardiovasculares mediante la reducción de los triglicéridos en pacientes con diabetes (PROMINENT).

Fecha: 2017-04. Area: Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-003818-26.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Pemafibrato para reducir el riesgo de acontecimientos cardiovasculares en pacientes con diabetes.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías cardiovasculares [C14].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Pemafibrato para reducir los episodios cardiovasculares mediante la reducción de los triglicéridos en pacientes con diabetes (PROMINENT).

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes diabeticos con acontecimientos cardiovasculares.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Reduccion de acontecimientos cardiovasculares en pacientes con Diabetes Tipo II.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. TG en ayunas ¿200 mg/dl (2,26 mmol/l) y <500 mg/dl (5,65 mmol/l) en la visita 1 (visita de selección/inscripción) o en la visita 1.1 (nuevo análisis).
2. Colesterol HDL ¿40 mg/dl (1,03 mmol/l) en la visita 1 (visita de selección/inscripción) o en la visita 1.1 (nuevo análisis).
3. Diabetes de tipo 2 durante más de 12 semanas de duración documentada en la historia clínica, por ejemplo: pruebas analíticas locales mediante la revisión de la historia clínica de niveles de HbA1c elevados (¿6,5 % [48 mmol/mol]), niveles elevados de glucosa en plasma (en ayunas ¿126 mg/dl [7,0 mmol/l], 2 horas ¿200 mg/dl [11,1 mmol/l]) durante la prueba de tolerancia a la glucosa por vía oral o valor aleatorio ¿200 mg/dl con síntomas clásicos, o actualmente tomando medicación para el tratamiento de la diabetes; Y o bien
a) Edad ¿50 años si es hombre o ¿55 años si es mujer (cohorte de prevención principal); O bien
b) Edad ¿18 años y aterosclerosis sistémica establecida (cohorte de prevención secundaria), definida por uno de los siguientes factores:
i. IM o accidente cerebrovascular isquémico (no hemorrágico) anterior
ii. Lesión coronaria en angiografía de ¿60 % de estenosis en un vaso epicárdico importante o ¿50 % de estenosis en el tronco común izquierdo
iii. Enfermedad carotídea asintomática con ¿70 % de estenosis de la arteria carótida
iv. Enfermedad carotídea sintomática con ¿50 % de estenosis de la arteria carótida
v. Arteriopatía periférica sintomática en las extremidades inferiores (es decir, claudicación intermitente, dolor en reposo, ulceración isquémica en las extremidades inferiores o amputación mayor con índice tobillo-brazo ¿0,9 u otras pruebas diagnósticas [por ejemplo, índice dedo-brazo, angiografía u otro estudio por imagen])
vi. Anterior procedimiento de revascularización arterial (como angioplastia/endoprótesis vascular, derivación o aterectomía/endarterectomía coronaria, carotídea o periférica)
4. Además, en la visita 1 (visita de selección/inscripción), los participantes deberán cumplir con uno de estos puntos:
a) Estar recibiendo tratamiento con una dosis estable (es decir, durante al menos 12 semanas) de una estatina aprobada de intensidad entre moderada y alta (atorvastatina ¿40 mg/día, rosuvastatina ¿20 mg/día, simvastatina ¿40 mg/día* o pitavastatina 4 mg/día) o
b) Tener pruebas de niveles de colesterol LDL ¿70 mg/dl (1,81 mmol/l) mediante determinación analítica en el centro en los 12 meses previos# o
c) Ser intolerante a las estatinas+ y tener pruebas de niveles de colesterol LDL ¿100 mg/dl (2,59 mmol/l) mediante determinación analítica en el centro en los 12 meses previos.
* Los participantes inscritos que hayan estado tomando simvastatina >40 mg/día deben haber estado tomando y tolerando esa dosis durante al menos 12 meses.
# Si no se les ha tratado o si están con una dosis estable (es decir, durante al menos 12 semanas) con otra pauta posológica para reducir el nivel de lípidos que pueda incluir estatinas con o sin ezetimiba y/o inhibidor de PCSK9.
+ La intolerancia a las estatinas se define como la incapacidad para tolerar al menos 2 estatinas: 1 estatina a la dosis inicial diaria más baja (definida como rosuvastatina 5 mg, atorvastatina 10 mg, simvastatina 10 mg, lovastatina 20 mg, pravastatina 40 mg, fluvastatina 40 mg o pitavastatina 2 mg) Y otra estatina a cualquier dosis, a consecuencia de síntomas relacionados con el músculo estriado diferentes a los que se producen a consecuencia de esfuerzo o traumatismo (como dolores, debilidad o dolores de tipo cólico) que empiecen o se incrementen durante el tratamiento con estatinas y se detengan al interrumpir el tratamiento con las mismas. Los participantes que no reciban una pauta posológica diaria de una estatina (por ejemplo, de 1 a 3 veces a la semana) también podrían considerarse ¿intolerantes a las estatinas¿ si no pudiesen tolerar una dosis semanal acumulada de estatinas de 7 veces el tamaño más pequeño de comprimido aprobado y si se cumpliesen los criterios descritos anteriormente.
5. Capacidad para entender y cumplir con los procedimientos del estudio y facilitar el consentimiento informado por escrito.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Uso actual o previsto de fibratos o fármacos con potente actividad agonista del receptor ¿ activado por proliferadores de peroxisomas (PPAR) (por ejemplo, saroglitazar) en las 6 semanas previas (42 días) a la visita 1 (visita de selección/inscripción). Nota: Se permiten los agonistas de PPAR-¿ (por ejemplo, glitazonas como pioglitazona y rosiglitazona).
2. Sensibilidad conocida a los agonistas de PPAR-¿ o a los excipientes del comprimido.
3. Inicio o cambio en el tratamiento actual de reducción de TG en las 12 semanas previas a la visita 1 (si procede). Nota: El tratamiento de reducción de TG se define como niacina >100 mg/día o complementos alimenticios o prescripción de ácidos grasos omega 3 >1 g/día.
4. Diabetes mellitus de tipo 1.
5. Diabetes mellitus no controlada definida por unos niveles de HbA1c >9,5 % [80 mmol/mol] en la visita 1 (visita de selección/inscripción).
6. Hipotiroidismo [tirotropina (TSH) >2,0 X el límite superior de la normalidad (LSN) o tiroxina libre (T4) ¿LSN] o hipertiroidismo no tratados o tratados de forma inadecuada; la enfermedad tiroidea controlada (permitida) requiere unos niveles de TSH normales y un tratamiento estable durante al menos 4 semanas.
7. Reciente episodio de enfermedad CV (por ejemplo, IM o accidente cerebrovascular) en las 8 semanas previas a la visita 2 (visita de aleatorización).
8. Intervención vascular reciente o prevista en las 8 semanas previas a la visita 2 (visita de aleatorización).
9. Insuficiencia cardiaca de clase IV según la Asociación de Cardiología de Nueva York.
10. Hipercolesterolemia hereditaria homocigótica conocida (la heterocigótica está permitida) o hipoalfalipoproteinemia hereditaria.
11. Episodio previo documentado de miositis/miopatía.
12. Nivel de creatina cinasa (CK) >5 X LSN sin explicación.
13. Hepatopatía definida como cirrosis o clase B o C de Child-Pugh o alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >3 X LSN.
14. Obstrucción biliar o hiperbilirrubinemia (es decir, bilirrubina total >2 X LSN excepto con un diagnóstico documentado de enfermedad de Gilbert).
15. Insuficiencia renal crónica definida por una filtración glomerular estimada (FGe) <30 ml/min/1,73 m2 según la fórmula de la Colaboración Epidemiológica de la Nefropatía Crónica (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI) o por transplante renal, independientemente de la función renal.
16. Anemia sin explicación (hematocrito ¿30 %).
17. Hipertensión no controlada (tensión sistólica >160 mm Hg y/o tensión arterial diastólica en reposo >100 mm Hg) en la visita 2 (visita de aleatorización).
18. Antecedentes de hepatitis B o C activa crónica o infección conocida por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); los participantes con resolución de hepatitis C documentada tras el tratamiento están permitidos.
19. Neoplasia maligna, excepto el cáncer de piel de tipo no melanoma o el carcinoma localizado de cuello uterino, en los 2 años anteriores.
20. Trasplante de órganos previo o cualquier afección que podría conllevar un trasplante de órganos en los 5 años siguientes.
21. Uso crónico actual o previsto de ciclosporina, rifampicina u otros inhibidores de polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) 1B1 u OATP1B3.
22. Antecedentes de alcoholismo o falta de voluntad de limitar la ingesta de alcohol a <15 bebidas alcohólicas (o unidades) a la semana o <5 bebidas alcohólicas (o unidades) durante una única ocasión para los hombres y <8 bebidas alcohólicas (o unidades) a la semana o <4 bebidas alcohólicas (o unidades) durante una única ocasión para las mujeres durante el periodo del estudio. Nota: Una bebida alcohólica (unidad) se define como 350 ml de cerveza, 150 ml de vino o 45 ml de licor.
23. Antecedentes de problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.
24. Las mujeres embarazadas, en periodo de lactancia o que planeen quedarse embarazadas o amamantar durante el periodo del estudio, o las mujeres en edad fértil que no estén utilizando un método anticonceptivo aceptable.
25. Una afección médica, diferente a una enfermedad vascular, con una esperanza de vida <3 años que pudiera evitar que el participante completara el estudio.
26. Cualquier factor que probablemente pudiera limitar el cumplimiento con la medicación y los procedimientos del estudio, como abuso de sustancias, demencia, planes para mudarse en los próximos 2 años y/o antecedentes de falta de cumplimiento con la medicación o las citas programadas y
27. Participación en otro estudio clínico en el momento del consentimiento informado o haber recibido un fármaco en fase de investigación en los 90 días previos a la firma del consentimiento informado de este estudio.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio de valoración principal de la eficacia es el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el primer caso de cualquier componente del criterio de valoración clínico compuesto de:
¿ IM no mortal
¿ Accidente cerebrovascular isquémico no mortal
¿ Hospitalización por angina inestable que requiere revascularización coronaria no programada
¿ Muerte cardiovascular.

VARIABLES SECUNDARIAS Los criterios de valoración del grupo A (clínicos) son el tiempo transcurrido hasta el primer caso de:
1. Cualquier componente del criterio de valoración compuesto de 3 componentes de: IM no mortal, accidente cerebrovascular no mortal o muerte cardiovascular.
2. Cualquier componente del criterio de valoración principal u hospitalización por insuficiencia cardíaca.
3. Cualquier componente del criterio de valoración principal o mortalidad por cualquier causa.
4. Cualquier componente del criterio de valoración principal, cualquier revascularización coronaria u hospitalización por insuficiencia cardíaca.
5. Arteriopatía periférica sintomática nueva o que haya empeorado, definida como caso de revascularización en las extremidades inferiores, claudicación intermitente, dolor en reposo, ulceración isquémica en las extremidades inferiores o amputación mayor con índice tobillo-brazo ¿0,9 u otras pruebas diagnósticas (por ejemplo, índice dedo-brazo, angiografía u otro estudio por imagen).
Los criterios de valoración del grupo B (lípidos) son:
¿ Cambio producido desde la visita de selección/inscripción (visita 1) hasta la visita del mes 4 (visita 5) en los siguientes biomarcadores lipídicos: colesterol total, TG, colesterol HDL, colesterol no HDL (calculado), colesterol VLDL (calculado), ApoA1, ApoC3 y ApoE, y
¿ Cambio producido desde la visita de aleatorización (visita 2) hasta la visita del mes 6 (visita 6) para el colesterol remanente sin necesidad de ayunar.
* El colesterol VLDL se calculará de la siguiente forma: colesterol total menos colesterol HDL menos colesterol LDL, donde el colesterol LDL se mide mediante un método homogéneo directo.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo científico principal de PROMINENT es evaluar si el tratamiento con el modulador selectivo del receptor activado por proliferadores de peroxisomas tipo alfa (SPPARM-¿), pemafibrato, evitará infartos de miocardio (IM), accidentes cerebrovasculares isquémicos, anginas inestables que requieran revascularización no programada y muertes cardiovasculares (CV) en adultos con diabetes tipo 2 (DT2) con altos niveles de triglicéridos (TG) y niveles bajos de colesterol en lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) y estén en riesgo de padecer futuros episodios CV.
En concreto, el objetivo principal del estudio es determinar si el pemafibrato administrado a una dosis de 0,2 mg dos veces al día retrasará el momento hasta primera aparición de cualquiera de los componentes del parámetro clínico compuesto por:
¿IM no mortal
¿accidente cerebrovascular isquémico no mortal
¿hospitalización por angina inestable que requiera revascularización coronaria no programada o
¿muerte CV.

OBJETIVO SECUNDARIO El objetivo científico secundario de este estudio es investigar 1) la eficacia (tiempo hasta la primer aparición) de un número de criterios de valoración CV secundarios y vasculares y no vasculares relacionados con la deiabetes en la población de estudio, y 2) la eficacia (medida como cambio de porcentaje desde nivel basal) para un número determinado de medidas de lípidos.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Variable en funcion de la determinacion del evento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Variable con excepción de lo siguiente llevado a cabo en visitas específicas:
- El cambio de la visita de Seleccion/Reclutamiento (Visita 1) a la visita del Mes 4 (Visita 5) para los siguientes biomarcadores lipídicos: TC. TG, HDL-C, no HDL-C (calculado), VLDL-C (calculado), ApoA1, ApoC3 y ApoE; y:
- El cambio de la visita de Aleatorización (Visita 2) a la visita del Mes 6 (Visita 6) para el colesterol remanente en ayunas.

JUSTIFICACION El propósito de este estudio es averiguar si K-877 (también llamado pemafibrato), el fármaco del estudio, en comparación con el placebo (un tratamiento que tiene la misma apariencia que el medicamento pero que no contiene pemafibrato activo), reduce las complicaciones cardiovasculares (CV) (a las que también se hace referencia como episodios), como infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y la muerte causada por estas afecciones, en adultos con diabetes mellitus tipo 2 (DT2) que tienen altos niveles de triglicéridos (TG, un tipo de grasa) y bajos niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (high-density lipoprotein cholesterol [HDL] o colesterol bueno). El estudio también comprobará si el fármaco del estudio tiene otros posibles beneficios en sujetos con diabetes y comprobará la seguridad del fármaco del estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 10000.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 21/04/2017. FECHA DICTAMEN 12/04/2017. FECHA INICIO PREVISTA 17/04/2017. FECHA INICIO REAL 18/07/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 24/06/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 14/02/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Kowa Research Institute, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 430 Davis Dr. Suite 200 NC 27560 Morrisville. PERSONA DE CONTACTO David Sojka. TELÉFONO +34 91 2071099. FINANCIADOR NA. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: Specialist

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CENTRO 20: HOSPITAL CIVIL

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Pemafibrate. CÓDIGO K-877. DETALLE 5 years. PRINCIPIOS ACTIVOS Pemafibrate. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido*. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.