Ensayo fase II, de un solo brazo, para evaluar la eficacia de Osimertinib en combinación con Savolitinib en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, con mutación EGFRm positivo y MET positivo, que hayan progresado después de un tratamiento con Osimertinib (ensayo SAVANNAH).

Fecha: 2019-05. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-003012-51.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Osimertinib en combinación con Savolitinib en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, con mutación EGFRm positivo y MET positivo después de un tratamiento con Osimertinib.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo fase II, de un solo brazo, para evaluar la eficacia de Osimertinib en combinación con Savolitinib en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, con mutación EGFRm positivo y MET positivo, que hayan progresado después de un tratamiento con Osimertinib (ensayo SAVANNAH).

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de pulmón no microcítico.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, con mutación EGFRm positivo y MET positivo.

CRITERIOS INCLUSIÓN -Pacientes de 18 años o más de cualquier género
-CPNM localmente avanzado o metastásico con mutación EGFR+ confirmado histológicamente o citológicamente albergando una mutación EGFR conocida asociada con la sensibilidad al inhibidor de la tirosina kinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico.
-Progresión de la enfermedad documentada radiológicamente tras el tratamiento con osimertinib (no es necesario que osimertinib sea el tratamiento más reciente)
-Amplificación/elevada expression de MET determinda por FISH (central), Immunohistoquímica (central) o NGS (local), testados en muestras obtenidas de tejido tumoral después de una progresión con tratamiento previo de osimertinib
-La muestra de tejido biopsiado disponible para el análisis de MET o la muestra adicional de tejido opcional recogida para el análisis central tiene que cumplir los siguientes requisitos: obtenida durante los 2 años desde el envío para el análisis de MET, suficiente tejido para alcanzar el mínimo requerimiento tisular definido en el manual de laboratorio en vigor.
-Al menos 1 lesión, no irradiada previamente, no biopsiada durate el periodo de selección, que pueda ser medida apropiadamente en el momento basal como > o = 10 mm en el diámetro mayor (excepto nódulos linfáticos, que deben tener un eje corto > ó = 15mm) con TC o RM que son los métodos preferidos para valoraciones precisas repetidas.
-Haber recibido al menos 1 y no más de 3 líneas de tratamiento previas (puede incluir tratamiento experimental) en la lesión localmente avanzada / metastásica.
- No más de una línea de régimen de tratamiento previo de quimioterapia
- Es aceptable un régimen de tratamiento de quimioterapia incluyendo muerte celular programada -1 (PD1) o un agente asociado 1 a la muerte celular programada (PDL1), siempre que no sea la línea de tratamiento más reciente.
- No se aceptan más de 2 líneas de tratamiento previas que contengan EGFR-TKI
-Función hematológica adecuada, definida como:
-Recuento absoluto de neutrófilos > o = 1500 ¿L
- Hemoglobina >/= 9 g/dL (sin transfusiones las 2 semanas anteriores)
- Plaquetas >/=100.000/ ¿L (sin transfusión los 10 días anteriores)
- Función hepática adecuada:
- ALT, AST Ó
-Bilirrubina total > LSN a - Función renal adecuada ¿ creatinine < 1,5 veces el LSN institucional o una tasa de filtración glomerular >/= 50 mL/min. Solo se requerirá confirmación del aclaramiento de la creatinina cuando la creatinina sea > 1,5 veces el LSN.
- Parámetros de coagulación adecuados ¿ INR < 1,5 x LSN y tiempo de activación de la tromboplastina parcial < 1,5 x LSN a no ser que los pacientes estén recibiendo tratamiento anticoagulante que afecte a estos parámetros.
- Son elegibles los pacientes con trombo tumoral conocido o trombosis venosa profunda si son clínicamente estables o han recibido heparina de bajo peso molecular durante 2 semanas o más.
- Estado funcional según ECOG/WHO de 0 ó 1 sin deterioro durante las 2 semanas previas y una esperanza de vida mínima de 12 semanas.
- Mujeres potencialmente fértiles deberán usar métodos anticonceptivos de alta eficacia y tener un test de embarazo negativo.
- Hombres con parejas que sean mujeres potencialmente fértiles deberán estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos de barrera durante el ensayo y los 6 meses siguientes a la finalización del tratamiento del ensayo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Toxicidades no resueltas de algún tto previo A criterio del investigador, enfermedad gastrointestinal activa u otra condición que pueda interferir significativamente con la absorción, distribución, metabolismo, o excreción de tto oral (p. ej. Úlcera, nauseas incontroladas, vómitos, diarrea de grado >/=2, absorción intestinal insuficiente o resección de intestino significativa previa
Cualquiera de las sig enfermedades cardiacas actuales o en los últimos 6 meses:
-Angina de pecho inestable
-Fallo cardiaco congestivo (NYHA Grado ¿ 2)
-Infarto agudo de miocardio
-Apoplejía o ataque isquémico transitorio
Hipertensión no controlada (BP ¿150/95 mmHg a pesar de terapia médica)
Intervalo medio QT en reposo correcto (QTcF) >470 msec para mujeres y >450 msec para hombres en la selección, obtenidos en 3 ECGs utilizando el valor QTcF derivado mediante equipo de ECG clínico para selección
Cualquier factor que pueda incrementar el riesgo de prolongación de la QTcF o el riesgo de acontecimientos de arritmias como fallo cardiaco, hipocaliemia crónica no corregible con suplementos, síndrome de QT largo congénito o familiar, antecedentes familiares de muerte súbita de causa desconocida antes de los 40 años de edad en familiares de 1er grado o cualquier medicación concomitante que se conozca prolonga el intervalo de QT y cause taquicardia ventricular
-Cualquier trastorno importante en el ritmo, conducción o morfología en el ECG en reposo, ej. bloqueo fascicular anterior y fascicular posterior, bloqueo cardiaco de 3er grado, bloqueo cardiaco de 2do grado, intervalo P-R >250 mseg.
-Síndrome coronario agudo
-Radioterapia de campo amplio (incluiyendo radiosótopos terapéuticos como el strontium 89) administrado >/= 28 días, o radiación de campo limitado para la paliación >/= 7 días antes del inicio del tto del ensayo, o no haberse recuperado de los efectos secundarios de esta terapia
-Cirugía mayor en los 28 días o menor en los 7 días desde el comienzo del tto del ensayo
-Evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluyendo trasplante renal, diatesis de sangrado activo o hipertensión no controlada, que a juicio del investigador hacen que no sea recomendable que el pte participe
-Hepatitis B o C activa
-Infección activa grave conocida ej. Tuberculosis o virus de inmunodeficiencia humana
-Presencia de otros canceres activos, o antecedentes de tto para cáncer invasivo en los últimos 5 años. Son elegibles los ptes con cáncer de estadío I que hayan recibido tto local definitivo al menos en los 3 años previos, y se considera poco probable que se repita. Son elegibles todos los ptes con carcinoma previamente tratados in situ (ej, no invasivo), como son los ptes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma
-Compresión de la médula espinal o metástasis cerebral menos asintomáticos, estables y que no requieran esteroides al menos en las 2 semanas previas al inicio del tto del ensayo
-Antecedentes de ILD, ILD inducida por medicamentos, neumonitis por radiación que haya requerido tto con esteroides, o cualquier evidencia de ILD activa clínicamente
-Reserva inadecuada de la médula ósea o función de los órganos diagnosticada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:
Recuento absoluto de neutrófilos <1,5 x 109/l
Recuento de plaquetas < 100 x 109/l
Hemoglobina <90 g/l
-Tto previo o actual con inhibidor de la tirosina kinasa EGFR de 3ª generación distinto a osimertinib.
-Tto previo o actual con savolitinib u otro inhibidor de MET (ej. foretinib, crizotinib, cabozantinib, onartuzumab, capmatinib)
-Ptes que hayan recibido tto >/= 4 líneas de tto sistémico para CPNM
-Cualquier quimioterapia citotóxica, agentes de investigación u otros medicamentos para el cáncer para el tto del CPNM avanzado de un régimen de tto o ensayo clínico previo en los 14 días anteriores a la 1ra dosis del tto del ensayo, con la excepción de osimertinib en monoterapia que podría continuar ininterrumpidamente durante la selección
-Ptes que estén recibiendo en la actualidad (o que no puedan dejar de recibir antes de la primera dosis del tto del ensayo) medicamentos o complementos herbarios conocidos como inductores fuertes o inhibidores fuertes de CYP3A4, inhibidores fuertes de CYP1A2, o sustratos CYP3A4 que tengan un rango terapéutico estrecho, durante las 2 semanas de la primera dosis del tto del ensayo (3 semanas para hierba de San Juan)
-No está permitida la Warfarina (si está permitida la heparina de bajo peso molecular)
-Participación en otro ensayo clínico con un citotóxico, producto en investigación (PI), u otro tto contra el CPNM si se ha recibido algún PI de ese ensayo en los 14 días antes de la primera dosis del tto del ensayo
-Hipersensibilidad conocida a los excipientes activos o inactivos de osimertinib o savolitinib o a medicamentos con estructura o clase química similar.

VARIABLES PRINCIPALES Tasa de respuestas objetivas basada en la valoración del investigador conforme a los criterios RECIST 1.1.

VARIABLES SECUNDARIAS Tasa de respuestas objetivas valorada por el investigador conforme a los criterios RECIST 1.1
Supervivencia libre de progresión (SLP) valorada por el investigador conforme a los criterios RECIST 1.1
Supervivencia global
Duración de la respuesta
Cambio porcentual en el tamaño del tumor valorada por el investigador conforme a los criterios RECIST 1.1
Cambio significativo desde el momento basal en EORTC QLQ-C30 y QLQ-LC13.
Concentración en plasma de osimertinib, savolitinib y sus metabolitos.
Tolerancia total en mutaciones EGFR y 6 semanas después del inicio del tratamiento (porcentanje y cambio absoluto desde el momento basal en frecuencia alélica de la mutación EGFR).
- AAs, AAGs y tasa de retirada debido a Aas.
Química clínica / hematología incluyendo test de función hepática.
Ecocardiogramas, ECGs y signos vitales incluyendo presión sanguínea y frecuencia cardiaca.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar la eficacia de savolitinib en combinación con osimertinib en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, con mutación EGFRm positivo y MET positivo (determinado centralmente mediante FISH), que hayan progresado con osimertinib.

OBJETIVO SECUNDARIO Determinar la eficacia de savolitinib en combinación con osimertinib en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico, con EGFRm+ y MET+ (evaluados centralmente mediante FISH y confirmados por immunohistoquímica en todos los pacientes), que hayan progresado con osimertinib
-Valorar el impacto de savolitinib y osimertinib en los síntomas relacionados con la enfermedad y la calidad de vida relativa a la salud en esta población (en pacientes con mutación MET+ según FISH, con mutación MET+ según immunohistoquímica, y en todos los ptes)
-Evaluar la farmacocinética de osimertinib y savolitinib en esta población de pacientes (todos los pacientes)
-Evaluar el ratio de aclaramiento del ADN circulante tumoral después de un tto con osimertinib y savolitinib en esta población de pacientes (en pacientes con mutación MET+ según FISH, con mutación MET+ según immunohistoquímica, y en todos los pacientes).
-Evaluar la seguridad y tolerabilidad de savolitinib en combinación con osimertinib.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El análisis principal de la tasa de respuestas objetivas se realizará cuando todos los pacientes hayan tenido la oportunidad de recibir tratamiento durante 6 meses. El análisis final de la tasa de respuestas objetivas se realizará cuando el 70% de los pacientes hayan progresado o fallecido, o 18 meses después de la inclusión del último paciente (lo que ocurra antes).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Tasa de respuestas objetivas y SLP, cada 6 sem después del inicio del tto hasta C7, después cada 8 sem hasta progresión de enfermedad
Seguimiento de supervivencia cada 12 sem
EORTC QLQ-C30 y QLQ-LC13: basal, QLQ-C30 cada 4 sem después de inicio del tto, QLQ-LC13 semanal después de inicio de tto en C1 y C2, después cada 4 sem desde C3, y 7 días después de retirada
Concentraciones de plasma: C1 y C2 en día 1 antes de dosis, 1 y 3 h después de dosis, día 1-C3, 6 y 11, v de retirada
EGFR: Antes de dosis día 1-C1, C1 días 8, 15, 22; C2 día 1, después en momento de cada scaner RECIST 1.1.
AAs, signos vitales, ECGs, análisis de seguridad de lab en cada visita (cada 7 durante C1, cada 28 durante tto (MUGA/Ecocardiograma cada 12 sem), 7 días después de última dosis, el día 28 de seguimiento).

JUSTIFICACION Existe una importante necesidad clínica no satisfecha en los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado con mutación positiva del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFRm ) tras la progresión mientras recibían tratamiento con un inhibidor de la tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (ITC EGFR). La resistencia al uso de primera/segunda línea del ITC del EGFR de tercera generación, como osimertinib, es un problema clínico de reciente aparición.
Se trata de un ensayo de fase II, de un solo grupo, para investigar la eficacia de Osimertinib (80 mg) administrado por vía oral con savolitinib (600 mg 1 v/d si el peso corporal en la selección es >55 kg y 300 mg 1 v/d si el peso corporal en la selección es ¿55 kg) en pacientes con CPNM, EGFRm y MET , localmente avanzado o metastásico, que han presentado progresión después del tratamiento con osimertinib.
Los pacientes serán asignados a las poblaciones de análisis y a las poblaciones diagnósticas (confirmadas centralmente mediante hibridación in situ con fluorescencia [FISH], confirmadas centralmente mediante IHQ y todos los pacientes) antes de realizar ningún análisis. Los pacientes incluidos mediante secuenciación de última generación (SUG) local, pero que no se confirmaron posteriormente mediante FISH o IHQ se incluirán en la población diagnóstica de todos los pacientes además de los confirmados centralmente mediante FISH y/o IHQ.
Todos los pacientes considerados aptos comenzarán el tratamiento el día 1 con osimertinib savolitinib. El tratamiento continuará una vez al día en ciclos de 28 días hasta que se produzca progresión objetiva de la enfermedad, toxicidad inaceptable, retirada del consentimiento o cumplimiento de otro criterio de retirada.
El objetivo principal de este ensayo es determinar la eficacia de savolitinib en combinación con osimertinib en estos pacientes.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 172.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/05/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 16/05/2019. FECHA DICTAMEN 10/05/2019. FECHA INICIO PREVISTA 09/07/2019. FECHA INICIO REAL 05/07/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 11/07/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR AstraZeneca AB. DOMICILIO PROMOTOR Södertälje SE 151 85 Södertälje. PERSONA DE CONTACTO AstraZeneca - Information Centre. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR AstraZeneca AB. PAIS Suecia.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oncología Médica. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 16/05/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA. LOCALIDAD CENTRO Zaragoza. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGÓN. DEPARTAMENTO Oncología Médica. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 16/05/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. DEPARTAMENTO Oncología Médica. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 16/05/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA VICTORIA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MÁLAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Oncología Médica. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 16/05/2019.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA. LOCALIDAD CENTRO Donostia/San Sebastián. PROVINCIA GUIPÚZCOA. COMUNIDAD AUTÓNOMA PAÍS VASCO. DEPARTAMENTO Oncología Médica. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 16/05/2019.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Oncología Médica. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 16/05/2019. FECHA ACTIVACIÓN 05/07/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Osimertinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN TAGRISSO. NOMBRE CIENTÍFICO osimertinib. CÓDIGO AZD9291. DETALLE Patients may continue to receive treatment with AZD9291 (in combination with AZD6094) as long as they are continuing to show clinical benefit, as judged by the investigator, and in the absence of discontinuation criteria. PRINCIPIOS ACTIVOS Osimertinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: Savolitinib

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Savolitinib. CÓDIGO AZD6094. DETALLE Patients will receive savolitinib until one of the treatment discontinuation criteria is met. PRINCIPIOS ACTIVOS Savolitinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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