Estudio de Fase III, aleatorizado, en doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, de la monoterapia de mantenimiento con olaparib en pacientes con cáncer de páncreas metastásico con mutación de gBRCA cuya enfermedad no ha progresado con una quimioterapia de primera línea basada en el platino.

Fecha: 2014-11. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-001589-85.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Olaparib en cáncer de páncreas metastásico con mutación de gBRCA cuya
enfermedad no ha progresado con una quimioterapia de primera línea
basada en el platino.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de Fase III, aleatorizado, en doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, de la monoterapia de mantenimiento con olaparib en pacientes con cáncer de páncreas metastásico con mutación de gBRCA cuya enfermedad no ha progresado con una quimioterapia de primera línea basada en el platino.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de páncreas metastásico con mutación de gBRCA.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con cáncer de páncreas metastásico con mutación de gBRCA cuya
enfermedad no ha progresado con una quimioterapia de primera línea
basada en el platino.

CRITERIOS INCLUSIÓN Para poder ser incluidos en el estudio los pacientes deberán cumplir los siguientes criterios:
1. Otorgar el consentimiento informado antes de someterse a ningún procedimiento específico del estudio.
2. Los pacientes deben ser varones o mujeres > o =18 años.
3. Diagnóstico de adenocarcinoma de páncreas confirmado histológica o
citológicamente, en tratamiento con quimioterapia inicial para la enfermedad metastásica y sin evidencias de progresión de la enfermedad durante el curso del tratamiento.
4. En el estudio se incluirán pacientes con enfermedad mensurable y/o no mensurable, o sin evidencias de enfermedad según la evaluación basal mediante TAC (o RMN, en caso de estar contraindicado el TAC). Se han modificado los criterios RECIST 1.1 para permitir evaluar la progresión debida a la aparición de nuevas lesiones en los pacientes sin evidencias de la enfermedad en situación basal.
5. Mutación documentada de gBRCA1 o gBRCA2 que se prevea o se sospeche que es nociva (es decir, se sabe o prevé que es perjudicial o que conduce a la pérdida de la función (véase la Sección 1.5).
Pacientes que estén en tratamiento con una pauta de primera línea basada en el platino (cisplatino, carboplatino u oxaliplatino) para el cáncer de páncreas metastásico, que hayan recibido un tratamiento continuo con platino durante un mínimo de 16 semanas y que no presenten evidencias de progresión, a criterio del investigador. Los pacientes que hayan recibido una pauta con platino durante 16 semanas como mínimo pero hayan suspendido el platino debido a toxicidad, continuando con los fármacos restantes de dicha pauta, también serán elegibles si no muestran evidencias de progresión de la enfermedad dentro de las 4 semanas posteriores a la última dosis de quimioterapia.
7. Los pacientes que hayan recibido platino como tratamiento con intención curativa de una neoplasia maligna previa (p. ej., cáncer de ovario) o como terapia adyuvante o neoadyuvante del cáncer de páncreas serán elegibles, a condición que hayan transcurrido como mínimo 12 meses entre la última administración del tratamiento basado en el platino y el inicio de la quimioterapia basada en platino para el cáncer de páncreas metastásico.
8. Los pacientes deberán presentar una función orgánica y de la médula ósea
normales, determinadas dentro de las 4 semanas previas a la administración del tratamiento del estudio, según se indica a continuación:
Hemoglobina >o= 9,0 g/dl, sin haberse realizado transfusiones sanguíneas (de concentrados de hematíes o plaquetas) dentro de los 28 días previos
Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >o= 1,5 x 109/l
Recuento de leucocitos (LEU) >3 x 109/l
Sin características sugestivas de SMD/LMA en la extensión de sangre
periférica
Cifra de plaquetas >o= 100 x 109/l
Bilirrubina total AST (SGOT)/ALT (SGPT) Creatinina sérica 9. Estado funcional del ECOG de 0-1 en la fecha de la firma del consentimiento informado.
Posmenopausia o, en las mujeres en edad fértil, situación de no embarazo
demostrada: prueba de embarazo en orina o en suero negativa. La posmenopausia se define como:
Amenorrea durante 1 año o más tras la suspensión de los tratamientos
hormonales exógenos
En las mujeres de menos de 50 años, niveles de las hormonas luteinizante (LH) y foliculoestimulante (FSH) en el rango de posmenopausia
Ovariectomía inducida por radiación, con la última menstruación >1 año antes
Menopausia inducida por quimioterapia, con un intervalo de tiempo
transcurrido desde la última menstruación >1 año
Esterilización quirúrgica (ovariectomía bilateral o histerectomía)
11. Paciente que desee y pueda cumplir con el protocolo a lo largo de toda la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y pruebas programadas.
12. Muestra de tumor fijada en formol e incluida en parafina (FFPE) procedente del tumor primario o de una localización metastásica (si de dispone de ella) o 3 preparaciones citológicas no teñidas (si de dispone de ellas).

CRITERIOS EXCLUSIÓN Los pacientes no serán incluidos en el estudio si cumplen cualquiera de los siguientes criterios de exclusión:
1. Participación en la planificación y/o ejecución del estudio (esto es aplicable al personal de AstraZeneca y/o del centro donde se realiza el estudio).
2. Mutaciones de gBRCA1 y/o gBRCA2 que no se consideren perjudiciales (por ejemplo, las variantes de trascendencia clínica incierta, variantes de
trascendencia desconocida, variantes indicativas de polimorfismo o
polimorfismos benignos, etc.).
3. Progresión del tumor entre el inicio de la quimioterapia de primera línea basada en el platino para el cáncer de páncreas metastásico y la aleatorización.
4. No está permitida la quimioterapia citotóxica ni la terapia dirigida no hormonal dentro de los 28 días previos al Día 1 del Ciclo 1. La radioterapia paliativa deberá haberse completado 14 días o más antes del Día 1 del Ciclo 1. El paciente podrá recibir una dosis estable de bisfosfonatos o denosumab para las metástasis óseas, antes y durante el estudio, siempre que dichos fármacos se hayan iniciado como mínimo 2 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio.
5. Aleatorización previa en el presente estudio.
6. Exposición a un producto en investigación dentro de los 30 días previos o de 5 semividas (lo que sea de mayor duración) inmediatamente antes de la
aleatorización.
7. Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de la PARP, incluido olaparib.
8. Pacientes con una segunda neoplasia maligna primaria. EXCEPCIONES: cáncer de piel no melanoma adecuadamente tratado, carcinoma in situ de cérvix tratado de forma curativa, carcinoma ductal in situ (CDIS), carcinoma de endometrio en estadio 1 de grado 1, u otros tumores sólidos (incluidos los linfomas sin afectación de la médula ósea) tratados de forma curativa que no hayan mostrado evidencias de enfermedad durante >o= 5 años antes de la inclusión en el estudio.
9. ECG en reposo con un QTc > = 470 ms detectado en dos o más ocasiones dentro de un período de 24 horas, o bien antecedentes familiares de síndrome de QT largo. Si el ECG muestra un QTc > = 470 ms, el paciente será elegible solamente si la repetición del ECG demuestra un QTc 10. Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos del CYP3A4/5, como ketoconazol, itraconazol, ritonavir, indinavir, saquinavir, telitromicina,
claritromicina y nelfinavir. Para más detalles, véase el Apéndice H.
11. Toxicidades persistentes (>= grado 2 de CTCAE) provocadas por terapias
antineoplásicas previas, a excepción de la alopecia y la neuropatía periférica de grado 3 de CTCAE.
12. Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda.
13. Cirugía mayor dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio: los pacientes deberán haberse recuperado de todos los efectos de cualquier intervención quirúrgica de cirugía mayor.
14. Pacientes inmunocomprometidos; p. ej., aquellos con seropositividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV).
15. No se permiten las patologías médicas clínicamente significativas no controladas (p. ej., infecciones activas que requieren antibióticos i.v., insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, infarto de miocardio reciente (dentro de los últimos 3 meses), neumopatía intersticial bilateral extensa, enfermedades psiquiátricas que limitarían la capacidad del paciente para cumplir con los procedimientos del estudio y cualquier otra patología médica que, en opinión del investigador, pueda comportar un riesgo inaceptable de toxicidad para el paciente. Nota: La diabetes controlada con medicación no excluye la participación del paciente en el estudio.
16. Los pacientes con antecedentes de metástasis en el SNC tratadas serán elegibles, a condición de que cumplan con los siguientes criterios: Presencia de la enfermedad fuera del SNC. Sin evidencias de progresión entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiológico de selección. Ausencia de antecedentes de hemorragia intracraneal o en la médula espinal. Deberán haber transcurrido un mínimo de 2 semanas entre la finalización de la radioterapia y el Día 1 del Ciclo 1.
Recuperación de cualquier tipo de toxicidad aguda significativa (grado >o= 3), de modo que en la actualidad el paciente no requiera >o= 10 mg de prednisona al día, o una dosis equivalente de otro corticoide.
17. Pacientes que no sean capaces de ingerir la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que previsiblemente puedan alterar la absorción de la medicación del estudio.
18.Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
19. Trasplante alogénico de médula ósea previo.
20. Pacientes con hipersensibilidad conocida a olaparib o a cualquiera de los excipientes del producto.
21. Transfusiones de sangre completa dentro de los 120 días previos a la inclusión en el estudio que puedan interferir en la prueba de gBRCA.

VARIABLES PRINCIPALES Determinar la eficacia de la monoterapia de mantenimiento con olaparib en comparación con placebo mediante la supervivencia sin
progresión (SSP) utilizando los criterios RECIST 1.1 modificados.

VARIABLES SECUNDARIAS -Determinar la eficacia de la monoterapia de mantenimiento con olaparib en comparación con placebo.
-Evaluar el efecto de olaparib sobre la calidad de vida relacionada con la salud (CdVRS), medida con la escala de CdV global EORTC QLQ-C30.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar la eficacia de la monoterapia de mantenimiento con olaparib en comparación con placebo mediante la supervivencia sin progresión (SSP).

OBJETIVO SECUNDARIO - Determinar la eficacia de la monoterapia de mantenimiento con olaparib en comparación con placebo.
- Evaluar el efecto de olaparib sobre la calidad de vida relacionada con la
salud (CdVRS), medida con la escala de CdV global EORTC QLQC30.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN - Análisis intermedios de SSP (aprox. 45 eventos SSP): SSP
-SSP final (aprox. 89 eventos SSP): SSP, SSP2,TST, TPTS, TSTS, SG, tiempo de deterioro de la Calidad de Vida Global y Escala de Datos de Eficacia del dolor PAN-26.
-Análisis finales de SG (aprox. 106 eventos SG): SSP2, TPTS, SG, tiempo de deterioro de la Calidad de Vida Global y escala del dolor PAN-26.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Supervivencia Global (observada y predicha usando datos observados de SSP y SG. Tiempo desde la aleatorización hasta la segunda progresión (SSP2). Tiempo desde la aleatorización hasta la primera terapia siguiente o muerte (TPTS). Tiempo desde la aleatorización hasta la segunda terapia siguiente o muerte (TST). Objetivo de Tasa de Respuesta usando el criterio RECIST 1.1 modificado para pacientes a evaluar.

JUSTIFICACION Este ensayo clínico se está llevando a cabo para ver si un nuevo tratamiento que se está examinando, llamado Olaparib, es eficaz para tratar el cáncer de páncreas y evitar que reaparezca con tanta rapidez como haría sin ninguna medicación durante esta pausa en la quimioterapia. Para participar en este ensayo clínico se debe haber diagnosticado cáncer de páncreas y presentar un tipo específico de mutación genética en los genes BRCA. Además, se debe haber presentado una estabilización o mejoría del cáncer después de la quimioterapia con derivados del platino. En este momento es aconsejable interrumpir (suspender temporalmente) la quimioterapia hasta que se observen indicios de crecimiento del cáncer.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 145.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 19/11/2014. FECHA INICIO PREVISTA 16/02/2015. FECHA INICIO REAL 18/12/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 24/07/2019. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 31/10/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Astrazeneca AB. DOMICILIO PROMOTOR Pepparedsleden 1 SE-15185 Sodertalje. PERSONA DE CONTACTO AstraZeneca - Information center. TELÉFONO +34 91 3913443. FAX . FINANCIADOR Astrazeneca AB. PAIS Suecia.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

CENTRO 3: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 5: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

CENTRO 6: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO REGIONAL DE MÁLAGA

CENTRO 8: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 10: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

CENTRO 11: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

CENTRO 12: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA GIRONA - HOSPITAL JOSEP TRUETA

CENTRO 13: HOSPITAL DE SABADELL

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO olaparib. CÓDIGO AZD2281. DETALLE Patients should continue to receive study treatment until objective radiological disease progression per modified RECIST 1.1 as assessed by the investigator or unacceptable toxicity and they do not meet any other discontinuation criteria. PRINCIPIOS ACTIVOS olaparib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.