Estudio de fase III, aleatorizado, multicéntrico y multinacional de tesetaxel más una dosis reducida de capecitabina en comparación con capecitabina en monoterapia en pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, HER2 negativo y receptor hormonal positivo, tratado previamente con un taxano.

Fecha: 2018-02. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-002961-23.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO No procede.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase III, aleatorizado, multicéntrico y multinacional de tesetaxel más una dosis reducida de capecitabina en comparación con capecitabina en monoterapia en pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, HER2 negativo y receptor hormonal positivo, tratado previamente con un taxano.

INDICACIÓN PÚBLICA Pacientes con Cancer de mama.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con Cancer de mama.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Mujeres u hombres de al menos 18 años de edad.
2. Cáncer de mama confirmado mediante histología o citología.
3. Enfermedad HER2 negativa según el análisis local: para evaluar el estado de HER2 deben utilizarse las guías de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica/Colegio de Anatomopatólogos Estadounidenses (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists, ASCO/CAP).
4. Enfermedad RH (Receptor de Estrógenos [RE] y/o Receptor de Progesterona [RPg]) positiva según el análisis local: para evaluar el estado de RH deben utilizarse las guías de ASCO/CAP.
5. Enfermedad medible de acuerdo con la versión 1.1 de los criterios RECIST o metástasis solamente óseas con componente lítico. Los pacientes con cáncer con metástasis solamente óseas deben tener una lesión lítica o mixta de tipo lítico-blástica que se pueda evaluar de forma exacta mediante tomografía axial computarizada (TAC) o resonancia magnética (RM). Los pacientes con metástasis solamente óseas sin componente lítico (es decir, metástasis solo con componente blástico) no son aptos.
¿ Se permiten, aunque no se requieran, las metástasis conocidas en el sistema nervioso central (SNC). Se aplican los siguientes criterios:
- Los pacientes deben estar estables desde un punto de vista neurológico, y bien no recibir corticoesteroides o bien estar siendo tratados actualmente con una dosis diaria máxima de 4 mg de dexametasona (o un equivalente), sin aumento en la dosis de corticoesteroides en los 7 días previos a la aleatorización.
- Son aptos los pacientes con antecedentes de metástasis en el SNC, pero sin indicios actuales de lesiones en el SNC tras el tratamiento local.
- Los pacientes pueden tener metástasis en el SNC que sean estables o con progresión radiológica.
- No son aptos los pacientes con indicios actuales de enfermedad leptomeníngea.
- Los pacientes pueden tener metástasis cerebrales no tratadas o metástasis cerebrales tratadas previamente, siempre y cuando no esté indicado un tratamiento local inmediato dirigido hacia el SNC.
- Cualquier radioterapia total del cerebro previa deberá haberse finalizado >14 días antes de la fecha de la aleatorización.
- Se permite la radiocirugía estereotáctica cerebral previa.
- La resección quirúrgica del SNC deberá haberse finalizado >28 días antes de la fecha de la aleatorización; los pacientes deben haberse recuperado por completo de la cirugía
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG [Grupo Oncológico Cooperativo del Este]) de 0, 1 o 2.
7. Tratamiento previo (por lo menos una dosis completa) neoadyuvante o adyuvante con una pauta que contuviese un taxano.
8. Tratamiento previo neoadyuvante, adyuvante o para la enfermedad metastásica con una pauta que co tuviese una antraciclina, cuando estaba indicado por la normativa local o el criterio del investigador.
9. Hormonoterapia previa con o sin un inhibidor de las cinasas dependientes de ciclina (CDK) 4/6, a menos que no estuviera indicada (es decir, intervalo sin recidivas breve durante el tratamiento hormonal adyuvante [hormonorresistencia]; enfermedad de progresión rápida/crisis visceral; o intolerancia al tratamiento hormonal). Como tratamiento previo se permite el uso de cualquier terapia dirigida que esté aprobada para el CMM/LA, HER2 negativo y RH positivo, incluido everólimus. No hay límite para el número de tratamientos hormonales previos.
10. Documentación de recidiva o progresión de la enfermedad de: (a) enfermedad localmente avanzada que no se considera curable mediante cirugía y/o radiación; o (b) enfermedad metastásica.
11. Funciones hematológica, hepática y renal adecuadas, confirmadas por los siguientes valores:
¿Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ¿1500/¿l, sin tratamiento complementario con factores estimulantes de colonias.
¿Recuento de plaquetas ¿100 000/¿l.
¿Hemoglobina ¿10 g/dl sin necesidad de factor de crecimiento hematopoyético ni de tratamiento complementario con transfusiones.
¿Bilirrubina total <1,5 × límite superior de la normalidad (LSN); no es aplicable a pacientes con síndrome de Gilbert.
¿Alanina-aminotransferasa (ALT) <3 × LSN, salvo en presencia de metástasis hepáticas; en tal caso, <5 × LSN.
¿Aspartato-aminotransferasa (AST) <3 × LSN, salvo en presencia de metástasis hepáticas; en tal caso, <5 × LSN.
¿Fosfatasa alcalina <2,5 × LSN, salvo en presencia de metástasis hepáticas; en tal caso, <5 × LSN.
¿Aclaramiento de creatinina calculado ¿50 ml/min (mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o el estándar local).
¿Albúmina sérica ¿3,0 g/dl.
¿Tiempo de protrombina (TP) <1,5 × LSN o índice internacional normalizado (INR) <1,3 y tiempo de tromboplastina parcial (TTP) <1,5 × LSN a menos que el paciente esté recibiendo un anticoagulante terapéutico.
Por favor, revise el protocolo para ver los criterios de inclusión del 12 al 18.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Dos o más pautas de quimioterapia previas para la enfermedad avanzada.
2. Tratamiento previo con un taxano para la enfermedad metastásica.
3. Tratamiento previo con capecitabina a cualquier dosis.
4. Indicios actuales de enfermedad leptomeníngea
5. Otros tipos de cáncer que requirieron tratamiento en los 5 años anteriores, excepto el cáncer debidamente tratado: (a) cáncer de piel distinto del melanoma o el cáncer in situ; o (b) tras la aprobación del supervisor médico, otro cáncer que tenga un riesgo muy bajo de interferir en los criterios de valoración de la seguridad o la eficacia del estudio.
6. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana, a menos que esté bien controlada. Los pacientes que reciben un tratamiento antiviral adecuado sin indicios de infección activa se consideran bien controlados.
7. Infección activa por el virus de la hepatitis B o de la hepatitis C.
8. Otro trastorno médico o psiquiátrico grave, agudo o crónico, o anomalía analítica que pueda aumentar el riesgo de la participación en el estudio o de la administración del producto en investigación o que pueda interferir en la interpretación de los resultados del estudio y, a criterio del investigador, haría que el paciente fuese inadecuado para su inclusión en el estudio.
9. Presencia de neuropatía de grado >1 según la versión 5.0 de los Criterios Terminológicos Comunes para Acontecimientos Adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) estadounidense.
10. Antecedentes de hipersensibilidad a los taxanos; la hipersensibilidad al disolvente no impide que el paciente participe en este estudio.
11. Tratamiento antineoplásico, como hormonoterapia, radioterapia (excepto la radiocirugía estereotáctica cerebral), quimioterapia, tratamiento biológico o tratamiento en un estudio clínico de investigación, en un plazo ¿14 días antes de la fecha de la aleatorización.
12. ntervención de cirugía mayor en un plazo ¿28 días antes de la fecha de la aleatorización; el paciente debe estar completamente recuperado de la intervención quirúrgica.
13. Plazo de tiempo inferior a 2 semanas o 5 semividas plasmáticas (el que sea mayor) desde el último uso de un medicamento o la ingestión de un fármaco, una bebida o un alimento que sea conocido como un inhibidor o inductor fuerte clínicamente relevante de la vía del citocromo P450 (CYP) 3A (los pacientes deben dejar de recibir todo medicamento que utilicen de manera regular y que sea un inhibidor o inductor fuerte de la vía del CYP3A).
14. Antecedentes de hipersensibilidad o reacciones inesperadas a capecitabina, a otras fluoropirimidinas, o a alguno de sus excipientes.
15. Deficiencia conocida de dihidropirimidina-deshidrogenasa (DPD). El análisis de la deficiencia de DPD debe realizarse cuando lo exija la normativa local, usando un método validado que esté aprobado por las autoridades sanitarias locales.
16. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
17.Falta de voluntad o de capacidad del paciente para cumplir con los requisitos del estudio, de acuerdo con la opinión del investigador.
18. Tratamiento con brivudina, sorivudina o sus análogos químicamente relacionados ¿28 días antes de la fecha de aleatorización.

VARIABLES PRINCIPALES El objetivo principal es la base de la supervivencia sin progresión (SSP) determinada por un comité de revisión radiológica independiente (CRI).

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios de valoración secundarios de la eficacia (en orden de importancia):
¿ SG.
¿ Tasa de respuesta objetiva (TRO) evaluada por el CRI.
¿ Tasa de control de la enfermedad (TCE) evaluada por el CRI.

Los criterios de valoración secundarios, la SG, la TRO y la TCE, se analizarán utilizando un procedimiento jerárquico para el control de la tasa de error por familia al 0,05. Los criterios de valoración secundarios se analizarán solamente si el análisis del criterio de valoración principal de la eficacia demuestra la superioridad estadística del grupo A a un nivel alfa bilateral de 0,05 (unilateral de 0,025). Estos criterios de valoración secundarios se analizarán de manera secuencial en el siguiente orden:
¿ SG.
¿ TRO evaluada por el CRI.
¿ TCE evaluada por el CRI.

Solamente cuando el análisis de untodos los criterios de valoración secuenciales previos, principal y secundarios, demuestre la superioridad estadística del grupo A significativo a un nivel alfa bilateral de 0,05 (unilateral de 0,025), se determinará la inferencia estadística sobre la base del análisis del siguiente criterio de valoración.

Criterios de valoración de la eficacia para las metástasis en el SNC:
¿ TRO para el SNC evaluada por el CRI del SNC en pacientes con metástasis en el SNC en el momento basal.
¿ SSP para el SNC evaluada por el CRI del SNC en pacientes con metástasis en el SNC en el momento basal o con antecedentes de metástasis en el SNC y en la población por intención de tratar (ITT).
¿SG para el SNC en pacientes con metástasis en el SNC en el momento basal o con antecedentes de metástasis en el SNC.

Criterios de valoración de los resultados notificados por el paciente:
¿ Cuestionario sobre calidad de vida de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (European Organisation for Research and Treatment of Cancer quality-of-life questionnaire-C30, EORTC QLQ-C30), escalas del estado general de salud/CdV.
¿ Escalas funcionales y escalas/apartados de síntomas del cuestionario QLQ-C30 de la EORTC.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal es evaluar la eficacia de tesetaxel más una dosis reducida de capecitabina en comparación con la dosis aprobada de capecitabina en monoterapia, en pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado (CMM/LA), receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) negativo y receptores hormonales (RH) positivos, que han recibido previamente un taxano en el tratamiento neoadyuvante o adyuvante.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios son evaluar la seguridad y tolerabilidad, así como de los resultado reportados por los pacientes, de tesetaxel más una dosis reducida de capecitabina en comparación con la dosis aprobada de capecitabina en monoterapia, en pacientes con CMM/LA, HER2 negativo y RH positivo, que han recibido previamente un taxano en el tratamiento neoadyuvante o adyuvante. También se evaluarán los resultados notificados por el paciente (RNP).

El objetivo farmacocinético es Investigar la relación entre la farmacocinética (FC) de tesetaxel y los criterios de valoración de eficacia y seguridad en pacientes con CMM/LA, HER2 negativo y RH positivo, que han recibido previamente un taxano en el tratamiento neoadyuvante o adyuvante.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La supervivencia sin progresión se define como el período de tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la fecha de la progresión de la enfermedad determinada por un comité de revisión radiológica independiente (CRI).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN SG: período de tiempo transcurrido entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa; TRO y TCE: período de tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la respuesta o el control de la enfermedad evaluada por el CRI; QLQ: AA desde la fecha de aleatorización hasta 30d después de la última administración del tratamiento. AAG y AA atribuibles a la selección se notificarán a partir del momento del consentimiento. Todo AAG experimentado después de este período se notificará al promotor si el investigador sospecha que existe una relación causal con el tratamiento del estudio y el D15 del C1 y D1 de cada ciclo posterior hasta el fin del tratamiento; Revisar la synopisis para más información sobre los períodos de tiempo en el estudio.

JUSTIFICACION Estudio multinacional, multicéntrico, aleatorizado, de fase 3 que compara tesetaxel (27 mg / m2 el D1 de un ciclo de 21 días) dosis reducida de capecitabina (1,650 mg / m2 / día D1-14 de un ciclo de 21 días) a la dosis aprobada de capecitabina sóla (2,500 mg / m2 / día en Días 1-14 de un ciclo de 21 días) en pacientes con HER2 negativo, HR positivo con cáncer de mama metastásico / localmente avanzado (CMM / LA) previamente tratados con un taxano. Este estudio, que incluirá pacientes que han progresado tras terapia endocrina o en quien la terapia endocrina no esté indicada, tiene el potencial de demostrar una perfil favorable de riesgo-beneficio para este régimen, totalmente oral. Este estudio también pretender demostrar la potencial actividad y seguridad de tesetaxel más una dosis reducida de capecitabina en comparación con la dosis aprobada de capecitabina sóla, en pacientes con metástasis en el SNC, un grupo de pacientes que necesita de opciones terapéuticas sistémicas.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 600.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 23/02/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 23/02/2018. FECHA DICTAMEN 02/02/2018. FECHA INICIO PREVISTA 20/03/2018. FECHA INICIO REAL 23/03/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 17/06/2020. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 17/10/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Odonate Therapeutics, LLC. DOMICILIO PROMOTOR 4747 Executive Drive, Suite 510 CA 92121 San Diego. PERSONA DE CONTACTO VP of Regulatory Affairs. TELÉFONO . FAX . FINANCIADOR Odonate Therapeutics, LLC. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: ALTHAIA. Xarxa Assistencial Manresa

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 4: CENTRO ONCOLÓGICO MD ANDERSON INTERNATIONAL ESPAÑA

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C)

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

CENTRO 7: HOSPITAL QUIRÓNSALUD BARCELONA

CENTRO 8: HOSPITAL TERESA HERRERA (MATERNO-INFANTIL)

CENTRO 9: FUNDACIÓN ONKOLOGIKOA FUNDAZIOA

CENTRO 10: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA VICTORIA

CENTRO 12: COMPLEJO UNIVERSITARIO DE SAN CARLOS (*)

CENTRO 13: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN JIMÉNEZ DÍAZ

CENTRO 14: CENTRO ONCOLOXICO DE GALICIA

CENTRO 15: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 16: HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET

CENTRO 17: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

CENTRO 18: HOSPITAL SAN PEDRO DE ALCÁNTARA

CENTRO 19: HOSPITAL RUBER INTERNACIONAL

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Capecitabine

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Xeloda. NOMBRE CIENTÍFICO Xeloda. DETALLE minimum 3 cycles a 21 days but until documentation of PD, evidence of unacceptable
toxicity, or other decision to discontinue treatment. PRINCIPIOS ACTIVOS Capecitabine. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC L01BC06 - CAPECITABINA.

MEDICAMENTO 2: Tesetaxel

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Tesetaxel. DETALLE Day 1 of every 21-day-cycle until documentation of PD, evidence of unacceptable toxicity, or other decision to discontinue treatment. PRINCIPIOS ACTIVOS Tesetaxel. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: Capecitabine

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Xeloda. NOMBRE CIENTÍFICO Xeloda. DETALLE minimum 3 cycles a 21 days but until documentation of PD, evidence of unacceptable
toxicity, or other decision to discontinue treatment. PRINCIPIOS ACTIVOS Capecitabine. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No. ATC L01BC06 - CAPECITABINA.

Fuente de datos: REEC.