Ensayo aleatorizado fase III de nivolumab en adyuvancia y quimioterapia concomitante en pacientes de alto riesgo con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello resecado.

Fecha: 2020-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-004936-13.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Nivolumab y quimioterapia concomitante tras cirugía del cáncer de cabeza y cuello resecado de alto riesgo.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo aleatorizado fase III de nivolumab en adyuvancia y quimioterapia concomitante en pacientes de alto riesgo con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello resecado.

INDICACIÓN PÚBLICA Carcinoma de célula escamosa de cabeza y cuello localmente avanzado tras cirugía.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Carcinoma de célula escamosa tratado por cirugía primaria
Estadio III, estadio IV (American Joint Committee on Cancer 7th edition)
Cavidad oral, orofaringe, hipofaringe o laringe.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Edad >18 y <75 años
2. Estado funcional (EF) del ECOG 0-1
3. Consentimiento informado por escrito
4. Registro de consumo de alcohol e historial de consumo de tabaco
5. Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello histológicamente demostrado en uno o más de las siguientes localizaciones primarias: cavidad bucal, orofaringe, hipofaringe o laringe
6. Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello tratado mediante cirugía primaria
7. Clasificación histopatológica: estadio patológico III o IV.
Sin embargo, los pacientes con cáncer orofaríngeo en estadio patológico II p16 positivo con pT3N1 o pT4N1 y consumo de tabaco ¿20 paquetes/año son elegibles. (American Joint Committee on Cancer 8.ª edición)38
8. El sujeto debe tener resección macroscópica completa.
9. La recuperación de la intervención quirúrgica debe permitir el tratamiento con radioterapia y cisplatino
10. Inicio de radioterapia previsto entre 4 y 9 semanas después de la cirugía. Sin embargo, se permite como máximo 1 semana adicional en caso de retraso debido a la cicatrización o problemas logísticos
11. Paciente/tumor con riesgo alto de recidiva con uno o más de los criterios siguientes:
- Extensión extracapsular (EEC)
- Invasión perineural múltiple
- Extensión nodal múltiple sin EEC (¿4 ganglios)
- Márgenes positivos (R1 o ¿1 mm cerca del margen)
R1 significa enfermedad residual microscópica y cerca del margen es R0 con ¿1 mm del margen en cualquier dirección.
12. Muestra de tumor adecuada procedente de tejido almacenado o resecado disponible para PD-L1, linfocitos infiltrantes de tumor, contexto inmunitario y análisis de otros biomarcadores
13. En el caso de tumor orofaríngeo, estado de p16 conocido (métodos inmunohistoquímicos)
14. Determinación de la capacidad del paciente para recibir cisplatino 100 mg/m2 durante 3 ciclos:
- Aclaramiento de creatinina (CrCl) ¿60 ml/min (medido o calculado por el método de Cockcroft y Gault) o tasa de filtración glomerular estimada (FGe) ¿60 ml/min/1,73 m2 (determinada por CKD-EPI o método MDRD). Se debe considerar el valor más alto si se evalúan ambos.
- Recuento absoluto de neutrófilos ¿1500/mm3, plaquetas ¿100000/mm3, hemoglobina ¿9 g/dl, aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) menos de 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), bilirrubina total ¿1,5 mg/dl (excepto síndrome de Gilbert: <3,0 mg/dl).
- Neuropatía periférica de grado ¿1
- Sin pérdida de audición (evaluada clínicamente y confirmada mediante audiometría si es dudosa)
- Función cardiaca compatible con hiperhidratación
- Sin administración profiláctica de fenitoína
- Los pacientes con edades comprendidas entre los 71 y 74 años deben ser aptos según la evaluación geriátrica.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Cáncer nasofaríngeo, de los senos paranasales, tumores en la cavidad nasal o cáncer de tiroides
2. Carcinoma de células escamosas que afecte a los ganglios cervicales del cuello con tumor primario desconocido
3. Enfermedad metástica
4. Resección macroscópica incompleta (R2) indicada en el informe quirúrgico
5. Infección vírica activa conocida (virus de inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B/C) o antecedentes de prueba positiva para VIH, enfermedad autoinmunitaria y/o inmunodeficiencia activa, o terapia inmunosupresora en curso
6. Enfermedad del sistema nervioso central activa
7. Enfermedad pulmonar intersticial.
8. Infección activa
9. Cualquier tratamiento previo para el cáncer de cabeza y cuello actual distinto de la cirugía primaria. Esto incluye, entre otros: inhibidores de la tirosina cinasa anteriores, cualquier anticuerpo monoclonal, quimioterapia de inducción, RT previa o el uso de cualquier fármaco en investigación
10. Tratamiento concomitante con cualquier otro tratamiento sistémico contra el cáncer no especificado en el protocolo
11. Tratamiento concomitante con cualquier medicamento en la lista de medicamentos prohibidos tales como vacunas vivas. Se permiten las vacunas vivas administradas más de 30 días antes de la inclusión en el estudio
12. Antecedentes de otro tumor en los últimos 3 años (excepción de carcinoma in situ, carcinoma papilar de tiroides, carcinomas de piel, carcinoma de próstata localizado Gleason 6 y carcinoma de mama in situ)
13. Embarazadas, mujeres en periodo de lactancia y mujeres en edad fértil que no quieran o no puedan utilizar 2 métodos anticonceptivos altamente eficaces como se indica en el protocolo mientras dure el estudio, y durante al menos los 6 meses posteriores a la última dosis de cisplatino y 7 meses después de la última dosis de nivolumab
14. Pacientes varones que no quieran o no puedan usar métodos anticonceptivos durante la duración del estudio y al menos 6 meses después de la última dosis de cisplatino y 7 meses después de la última dosis de nivolumab
15. Enfermedades agudas o crónicas graves incluyendo colitis, neumonitis, fibrosis pulmonar, anomalías de laboratorio u otra enfermedad significativa que, a juicio del investigador, como resultado de la entrevista médica, exploraciones físicas, o investigaciones de cribado harían que el paciente resultase no apropiado para su inclusión en el ensayo
16. Hipersensibilidad conocida a los fármacos del estudio
17. Trasplante de órganos previo incluyendo trasplante alogénico de células madre
18. Enfermedad cardiovascular clínicamente relevante (p. ej., activa):
- Accidente cerebrovascular/ictus (<6 meses antes de la inclusión) o
- Infarto de miocardio (<6 meses antes de la inscripción) o
- Angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación de la New York Heart Association ¿II) o
- Arritmia cardíaca grave que requiera medicación
19. Inclusión simultánea en otro ensayo clínico con un tratamiento contra el cáncer en los 28 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio
20. Sujetos que no puedan recibir tratamiento o que tengan una afección psiquiátrica o física (por ejemplo, enfermedad infecciosa)
21. Cualquier enfermedad psiquiátrica (incluyendo ideación suicida activa) o psicológica, o estado familiar, sociológico o geográfico que potencialmente pueda obstaculizar el cumplimiento con el protocolo del estudio y el calendario de seguimiento
22. Personas privadas de libertad o bajo la autoridad de un tutor.

VARIABLES PRINCIPALES Supervivencia libre de enfermedad (SLE evaluada por el investigador utilizando evaluaciones radiológicas).

VARIABLES SECUNDARIAS - Supervivencia global
- SLE evaluada mediante revisión ciega independiente y centralizada
- SLE por estado PDL-1
- Incidencia acumulada de fracaso locorregional, incidencia acumulada de fracaso metastásico a distancia e incidencia acumulada de muerte sin progresión previa
- Incidencia de una segunda neoplasia maligna primaria (CCE a una distancia ¿3 cm del lecho del tumor y que claramente no sea atribuible a una recidiva o un segundo cáncer fuera del tracto respiratorio-digestivo superior).
- Seguridad: Acontecimientos adversos y alteraciones en las analíticas clasificadas según los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del National Cancer Institute (NCI-CTCAE v5.0). Incidencia de toxicidad tardía de la radioterapia (por ejemplo, disfagia, disfunciones de deglución crónicas, problemas del habla, fibrosis cervical, tasa y duración de la utilización de sondas de alimentación).
- Correlación entre el contexto inmunitario y el desenlace de los pacientes
- Resultados comunicados por los pacientes (RCP): encuesta de calidad de vida (CdV) relacionada con la salud evaluada utilizando los cuestionarios EORTC QLQ-C30, H&N35 y EQ 5D-5L.

OBJETIVO PRINCIPAL - Determinar la eficacia de nivolumab + cisplatino-RT en relación al tratamiento de referencia cisplatino-RT, siendo la supervivencia libre de enfermedad (SLE, evaluada por el investigador utilizando medios radiológicos) el criterio de valoración principal.

OBJETIVO SECUNDARIO -Comparar la SG, el control locorregional y las metástasis a distancia del tratamiento de nivolumab en combinación con cisplatino-RT frente al tratamiento de referencia
-Determinar la SLE mediante evaluación radiológica centralizada independiente
-Evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad global de nivolumab en combinación con cisplatino-RT en comparación con el tratamiento de referencia
-Evaluar la SLE en función de la expresión de PD-L1
-Evaluar los posibles biomarcadores inmunitarios predictivos de la sensibilidad o insensibilidad al tratamiento con nivolumab en muestras tumorales previas al tratamiento obtenidas durante la cirugía y en sangre (niveles de células, ADN, ARN o proteínas que pueden estar relacionados con la respuesta inmunitaria antitumoral y/o la progresión de la enfermedad), y estudiar posibles correlaciones entre los resultados del tratamiento y el contexto inmunitario.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN el tiempo entre la fecha de aleatorización y la fecha de la primera recidiva locorregional o a distancia o muerte (por cualquier causa), lo que ocurra primero.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Durante el tratamiento.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 680.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 29/06/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 26/06/2020. FECHA DICTAMEN 19/06/2020. FECHA INICIO PREVISTA 16/07/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 29/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GORTEC. DOMICILIO PROMOTOR CHRU de Tours - Hôpital Bretonneau, 2 Bd Tonnellé 37044 cedex 9 Tours. PERSONA DE CONTACTO GORTEC - Gabriel WAKSI. TELÉFONO +33 (0)7 85 29 37 99. FAX +33 (0)2 42 06 01 76. FINANCIADOR BMS Group , GORTEC. PAIS Francia.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI DE GIRONA DR. JOSEP TRUETA

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO REGIONAL DE MÁLAGA

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 7: COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET

CENTRO 9: COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE CANARIAS

CENTRO 10: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LAS NIEVES

CENTRO 12: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: NIVOLUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN OPDIVO. DETALLE 240 mg of nivolumab adminisred at 18-21 days before first RT/cisplatin dose; 360 mg every 3 weeks during RT and 460 mg of nivolumab montly while 6 months during maintenance phase. PRINCIPIOS ACTIVOS NIVOLUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Perfusión*. HUÉRFANO No. ATC L01XC - ANTICUERPOS MONOCLONALES.

MEDICAMENTO 2: CISPLATIN

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN CISPLATINE ACCORD. NOMBRE CIENTÍFICO cisplatine. DETALLE During radiotherapy phase. PRINCIPIOS ACTIVOS CISPLATIN. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.