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Estudio de fase 3, multicéntrico, abierto, aleatorizado y controlado de infigratinib oral frente a gemcitabina con cisplatino en sujetos con colangiocarcinoma avanzado/metastásico o inoperable con fusiones/translocaciones del gen FGFR2: ENSAYO ¿PROOF¿.

Fecha: 2020-01. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-004004-19.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO NA.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 3, multicéntrico, abierto, aleatorizado y controlado de infigratinib oral frente a gemcitabina con cisplatino en sujetos con colangiocarcinoma avanzado/metastásico o inoperable con fusiones/translocaciones del gen FGFR2: ENSAYO ¿PROOF¿.

INDICACIÓN PÚBLICA cáncer de vesícula biliar.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Colangiocarcinoma.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Tener un colangiocarcinoma no operable, recurrente o metastásico confirmado histológica o citológicamente. No podrán participar sujetos con cáncer de vesícula biliar o carcinoma de la ampolla de Vater.
2.Documentación por escrito de la determinación en el laboratorio local o central de fusiones/translocaciones del gen FGFR2. Nota: No se requiere la confirmación central antes de la inclusión en el estudio.
3.Disponer de una muestra tumoral representativa para análisis moleculares de fusión/translocación de FGFR2 en el laboratorio central. Podrá enviarse una muestra tumoral de archivo y el informe anatomopatológico correspondiente. Sin embargo, si no está disponible, podrá enviarse en su lugar una biopsia tumoral recién obtenida. Nota: Si la documentación por escrito de la fusión/translocación de FGFR2 disponible procede del laboratorio central utilizado en el estudio, no será necesario enviar una muestra tumoral para realizar el análisis molecular de fusión/translocación de FGFR2 en el laboratorio central.
4.Recuperación completa de los siguientes tratamientos previos permitidos (según proceda), de modo que pueda esperarse razonablemente que el sujeto tolerará el tratamiento del estudio (gemcitabina/cisplatino o infigratinib) de acuerdo con el criterio del investigador:
a.Una operación no curativa (es decir, resección R2 [con enfermedad residual macroscópica] o cirugía de derivación paliativa exclusivamente).
b.Cirugía curativa con signos de recidiva irresecable de la enfermedad que precisa quimioterapia sistémica.
c.Radioterapia adyuvante (con o sin quimioterapia radiosensibilizante en dosis bajas) para enfermedad localizada siempre que haya indicios claros de progresión de la enfermedad antes de la inclusión en este estudio.
d.Quimioterapia adyuvante, siempre que el tratamiento se haya completado > 6 meses antes de la incorporación al ensayo.
e.Tratamiento fotodinámico siempre que haya indicios claros de progresión de la enfermedad en el foco local o en un nuevo foco metastásico.
5.Tener ¿ 18 años de edad en cualquiera de los sexos.
6.Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ¿ 1.
7.Tener una esperanza de vida > 3 meses.
8.Ser capaz de leer y/o comprender los detalles del estudio y dar constancia por escrito del consentimiento informado aprobado por el comité de ética de investigación clínica (CEIC).
9.Recuperación de AA de tratamientos antineoplásicos sistémicos previos hasta la situación basal o un grado 1, excepto alopecia.
10.Ser capaz de tragar y de retener la medicación oral.
11.Disposición y capacidad para cumplir las visitas programadas, el plan de tratamiento y las pruebas analíticas.
12.Las mujeres en edad fértil (MEF) deben tener una prueba de embarazo negativa en los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio. Una mujer no está en edad fértil si se ha sometido a esterilización quirúrgica (histerectomía total, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral al menos 6 semanas antes de empezar a recibir el fármaco del estudio) o si es posmenopáusica y no ha tenido ninguna hemorragia menstrual de ningún tipo, como menstruación, hemorragia irregular, manchado, etc., durante al menos 12 meses, con un perfil clínico adecuado, y no existe ninguna otra causa de amenorrea (p. ej., tratamiento hormonal, quimioterapia previa).

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Haber recibido tratamiento antineoplásico sistémico por colangiocarcinoma irresecable, recurrente o metastásico. Se permite el tratamiento neoadyuvante o adyuvante previo si se ha completado > 6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
2. Antecedentes de trasplante de hígado.
3. Haber recibido tratamiento previo o actual con un inhibidor de MEK o un inhibidor selectivo de FGFR.
4. Presentar síntomas neurológicos relacionados con la enfermedad subyacente que requieran dosis crecientes de corticosteroides
5. Tener antecedentes de otra neoplasia maligna primaria en los 3 años previos, excepto carcinoma in situ de cuello uterino debidamente tratado o carcinoma de piel distinto del melanoma o cualquier otra neoplasia maligna tratada curativamente que no se prevea que requiera tratamiento por recidiva durante el estudio.
6. Presentar cualquier otro trastorno médico que impida la participación del sujeto en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o de cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico.
7. Presentar signos de queratopatía/trastorno corneal o retiniano, tal como queratopatía bullosa/en banda, abrasión corneal, inflamación/ulceración, queratoconjuntivitis, confirmado por exploración oftalmológica.
8. Tener antecedentes y/o signos actuales de calcificación extensa de tejidos, incluidos, entre otros, tejidos blandos, riñones, intestino, miocardio, sistema vascular y pulmón,
9. Presentar alguna disfunción o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de infigratinib oral .
10. Presentar indicios actuales de alteraciones endocrinas de la homeostasis del calcio/fosfato, como trastornos paratiroideos, antecedentes de paratiroidectomía, lisis tumoral, calcinosis tumoral, etc.
11. Estar recibiendo actualmente tratamiento con fármacos que son inductores o inhibidores potentes conocidos de la CYP3A4 y medicamentos que aumentan la concentración sérica de fósforo y/o calcio.
12. Haber consumido pomelo, zumo de pomelo, híbridos de pomelo, granada, carambola, naranjas amargas o productos que contengan zumo de estas frutas en los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
13. Haber utilizado medicamentos que prolongan el intervalo QT y/o que se asocian a un riesgo de taquicardia helicoidal 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
14. Haber utilizado amiodarona en los 90 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
15. Estar utilizando en la actualidad dosis terapéuticas de warfarina sódica o de cualquier otro anticoagulante cumarínico, o inhibidores directos de la trombina o inhibidores del factor Xa que son metabolizados principalmente por la CYP3A4.
16.Tener una función insuficiente de la médula ósea:
a.RAN < 1.000/mm3 (1,0 × 109/l)
b.Plaquetas < 100.000/mm3 (< 100 ×109/l)
c.Hemoglobina < 9,0 g/dl.
17.Tener insuficiencia hepática o renal:
a.Bilirrubina total > 1,5 × LSN
b. (AST/SGOT) y alanina aminotransferasa/transaminasa glutámico-pirúvica sérica (ALT/SGPT) >2,5 × LSN (AST y ALT > 5 × LSN en presencia de afectación hepática por el colangiocarcinoma)
c.Aclaramiento de creatinina calculado o medido < 45 ml/min
18.Tener amilasa o lipasa > 2,0 × LSN.
19.Tener una homeostasis anormal del calcio-fosfato:
a.Fósforo inorgánico fuera de los límites normales del laboratorio local
b.Calcio sérico corregido total fuera de los límites normales del laboratorio local.
20.Tener una cardiopatía clínicamente significativa, como alguna de las siguientes:
a.Insuficiencia cardíaca congestiva con necesidad de tratamiento (grado ¿ 2 de la New York Heart Association), fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50% o límite inferior de la normalidad local determinado por ventriculografía isotópica en equilibrio (MUGA) o ecocardiograma, o hipertensión no controlada
b.Presencia de arritmias ventriculares, fibrilación auricular, bradicardia o anomalía de la conducción de grado ¿ 2.
c.Angina de pecho inestable o infarto agudo de miocardio ¿ 3 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
d.QTcF > 470 ms
e.Antecedentes conocidos de síndrome de QT prolongado congénito.
21.Haber sufrido recientemente (¿ 3 meses antes de la primera dosis de fármaco del estudio) un accidente isquémico transitorio o un ictus.
22.Pérdida auditiva de grado ¿ 2 según los CTCAE
23.Neuropatía de grado ¿ 2 según los CTCAE
24.Mujeres embarazadas o en período de lactancia, definido el embarazo como el estado de la mujer desde la concepción hasta el final de la gestación, confirmado por un resultado positivo en el análisis de gonadotropina coriónica humana en orina o sangre.
25.Tener enfermedad con inestabilidad de microsatélites elevada conocida y decisión del investigador responsable del tratamiento de que está justificado un tratamiento alternativo, ajeno al estudio, con arreglo a la práctica asistencial habitual.

VARIABLES PRINCIPALES SSP (desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de progresión determinada por una evaluación centralizada independiente o la muerte por cualquier causa).

VARIABLES SECUNDARIAS ¿SG (desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte).
¿SSP determinada por el investigador.
¿TRG evaluada de forma centralizada según los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1.
¿TRG evaluada por el investigador según los criterios RECIST, versión 1.1.
¿MRG, tasa de control de la enfermedad (respuesta parcial [RP] + respuesta completa [RC] + enfermedad estable [EE]) y duración de la respuesta (solo en los sujetos con respuesta) evaluadas de forma centralizada y por el investigador con arreglo a los criterios RECIST 1.1.
¿Tipo, frecuencia e intensidad de los acontecimientos adversos (AA) y los AA graves (AAG), anomalías analíticas y otros hallazgos de seguridad.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal es determinar si el tratamiento con infigratinib mejora la supervivencia sin progresión (SSP) evaluada de forma centralizada en comparación con el tratamiento con gemcitabina y cisplatino en sujetos con colangiocarcinoma avanzado/metastásico o inoperable con fusiones/translocaciones génicas del receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2).

OBJETIVO SECUNDARIO ¿Evaluar la eficacia del tratamiento con infigratinib en comparación con gemcitabina y cisplatino en términos de supervivencia global (SG) en sujetos con colangiocarcinoma avanzado/metastásico o inoperable con fusiones/translocaciones del gen FGFR2.
¿Evaluar la eficacia del tratamiento con infigratinib en comparación con gemcitabina y cisplatino en términos de SSP evaluada por el investigador.
¿Evaluar adicionalmente la eficacia en sujetos tratados con infigratinib frente a gemcitabina y cisplatino mediante la TRG, mejor respuesta global (MRG), duración de la respuesta y tasa de control de la enfermedad determinadas de forma centralizada y por el investigador.
¿Caracterizar la seguridad y la tolerabilidad de infigratinib en monoterapia.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de progresión determinada por una evaluación centralizada independiente o la muerte por cualquier causa.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Desde la fecha de la asignación al azar hasta la fecha de la muerte cada 3 meses; cada 3 meses después de la progresión de la enfermedad
2. Cada 8 semanas
3. Cada 8 semanas
4. Cada 8 semanas
5. Cada 8 semanas
6. Desde la aleatorización hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

JUSTIFICACION El ensayo PROOF es un estudio de investigación clínica, de fase 3 abierto, para determinar si el fármaco en investigación, infigratinib, mejora el tratamiento del colangiocarcinoma en comparación con el tratamiento de primera línea habitual (la quimioterapia con gemcitabina y cisplatino) en pacientes con una anomalía genética en el gen del receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2).
Se incluirá en el estudio a un total de 384 pacientes con colangiocarcinoma positivo para la fusión del gen del FGFR2 que no hayan recibido tratamiento previo para el colangiocarcinoma irresecable, localmente avanzado o metastásico. Los pacientes del estudio tienen 2 probabilidades entre 3 de ser asignados al grupo de infigratinib y 1 entre 3 de ser asignados al grupo de tratamiento con gemcitabina y cisplatino. Los pacientes asignados al grupo de gemcitabina con cisplatino tendrán la oportunidad de pasar a recibir infigratinib si su enfermedad progresa durante la quimioterapia.
El infigratinib es un fármaco oral que bloquea varios receptores del FGFR (FGFR 1-3). Se cree que el colangiocarcinoma con alteración genética de la fusión de FGFR2 es un posible objetivo del tratamiento antineoplásico. El infigratinib ha mostrado actividad antitumoral en estudios realizados en animales y se está estudiando actualmente en un estudio de fase 2 en el que participaron más de 100 pacientes con colangiocarcinoma avanzado con fusión del gen FGFR2 que había progresado con la quimioterapia convencional a base de gemcitabina. Los análisis intermedios del estudio de fase 2 que se han publicado demostraron actividad clínica preliminar y seguridad de los pacientes que respaldan este estudio de fase 3.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 131.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 20/01/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 20/01/2020. FECHA DICTAMEN 18/12/2019. FECHA INICIO PREVISTA 01/10/2019. FECHA INICIO REAL 19/05/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 22/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR QED Therapeutics, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 75 Federal Street CA 94107 San Francisco. PERSONA DE CONTACTO PPD Global - Casey Fabyanski. TELÉFONO 900834223. FAX . FINANCIADOR QED Therapeutics, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Servicio de oncología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 20/01/2020.

CENTRO 2: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Servicio de oncología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 20/01/2020.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Servicio de oncología médica. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 20/01/2020.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Servicio De Oncologia Medica. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 20/01/2020.

CENTRO 5: COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO ASISTENCIAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO Salamanca. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEÓN. DEPARTAMENTO Servicio de oncología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 20/01/2020.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN MACARENA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN MACARENA. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Servicio de oncología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 20/01/2020.

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Servicio de oncología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 20/01/2020.

CENTRO 8: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL GERMANS TRIAS I PUJOL

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL GERMANS TRIAS I PUJOL. LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Institut Català d´Oncologia. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 20/01/2020.

CENTRO 9: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS. LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO servicio de oncología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 20/01/2020.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET. LOCALIDAD CENTRO Zaragoza. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGÓN. DEPARTAMENTO Servicio de oncología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 20/01/2020.

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Servicio de oncología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 20/01/2020.

CENTRO 12: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA COMUNITAT VALENCIANA. DEPARTAMENTO Servicio de Oncologia Medica. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 20/01/2020.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: GEMCITABINE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN GEMCI-cell®. NOMBRE CIENTÍFICO GEMCI-cell®. DETALLE For up to 8 cycles or until centrally confirmed progressive disease, unacceptable toxicity, withdrawal of informed consent, death, or other reason. After 8 cycles, subjects can continue if deemed by the investigator to derive continued benefit. PRINCIPIOS ACTIVOS GEMCITABINE. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: INFIGRATINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Infigratinib. CÓDIGO BGJ398. DETALLE A ¿3 weeks on, 1 week off¿ schedule for each 28-day treatment cycle will be used. The treatment will continue until centrally confirmed progressive disease, unacceptable toxicity, withdrawal of informed consent, death, or other reason. PRINCIPIOS ACTIVOS INFIGRATINIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: CISPLATIN

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Cisplatin TEVA®. NOMBRE CIENTÍFICO Cisplatin. DETALLE For up to 8 cycles or until centrally confirmed progressive disease, unacceptable toxicity, withdrawal of informed consent, death, or other reason. After 8 cycles, subjects can continue if deemed by the investigator to derive continued benefit. PRINCIPIOS ACTIVOS CISPLATIN. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01XA01 - CISPLATINO.

Fuente de datos: REEC.

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