Estudio de fase III, prospectivo, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, para evaluar la seguridad y la eficacia de ceftolozano/tazobactam intravenoso en comparación con meropenem en pacientes adultos con neumonía nosocomial asociada a la ventilación mecánica.

Fecha: 2014-10. Area: Enfermedades [C] - Infecciones bacterianas y micosis [C01].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-002862-11.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO NA.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Infecciones bacterianas y micosis [C01].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase III, prospectivo, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, para evaluar la seguridad y la eficacia de ceftolozano/tazobactam intravenoso en comparación con meropenem en pacientes adultos con neumonía nosocomial asociada a la ventilación mecánica.

INDICACIÓN PÚBLICA Neumonía nosocomial asociada a la ventilación.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Neumonía nosocomial asociada a la ventilación.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de realizar ningún procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la asistencia médica normal. Si el paciente es incapaz de hacerlo, para obtener el consentimiento informado se deben cumplir las leyes del país correspondientes, así como las directrices y los requisitos en vigor específicos del centro. Un representante legalmente autorizado puede proporcionar el consentimiento, siempre que esté permitido por el país correspondiente y las directrices específicas del centro. Si un paciente recobra la consciencia mientras participa en el estudio y, según la opinión del investigador, es capaz de leer, evaluar, entender y adoptar su propia decisión de participar en el ensayo, el paciente puede aceptar seguir participando en el estudio y puede volver a obtenerse el consentimiento, si así lo exigen el país correspondiente y las directrices concretas del centro.
2.Ser hombres o mujeres de 18 años de edad o más.
Si es mujer, no debe estar embarazada ni en periodo de lactancia, y bien:
-No es fértil, lo que se define como postmenopáusica desde hace al menos un año o quirúrgicamente estéril debido a una ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral, histerectomía, o bien
-Es fértil y cumple al menos una de las siguientes condiciones:
-Utiliza un método anticonceptivo eficaz (por ej.: anticonceptivos orales/parenterales más método de barrera), o bien
-Su pareja está vasectomizada, o bien
-Se abstiene de mantener relaciones sexuales.
Las pacientes deben estar dispuestas a utilizar el método anticonceptivo elegido o a permanecer en abstinencia durante la realización del estudio y durante al menos 35 días después de la última dosis de medicación del estudio.
Los varones no vasectomizados deberán utilizar métodos efectivos de control de la natalidad (por ej., la abstinencia, el uso de un preservativo o de otro dispositivo de barrera) durante el periodo de tratamiento y durante al menos 35 días después de la última dosis de medicación del estudio.
3.Los pacientes intubados (con tubo endotraqueal, incluidos pacientes con traqueotomía) y con ventilación mecánica en el momento de la aleatorización.
Para pacientes con NBIH con ventilación:
-Como mínimo uno de los siguientes signos o síntomas en las 24 horas anteriores a la intubación O BIEN en las 48 horas posteriores a la intubación de un paciente hospitalizado durante>48 horas o haber recibido el alta hospitalaria en los 7 días anteriores (incluidos los pacientes ingresados en una residencia especializada u otro centro de asistencia a largo plazo):
-Aparición de tos (o empeoramiento de la tos inicial),
-Disnea, taquipnea o frecuencia respiratoria superior a 30 por minuto, en especial si alguno de esos signos o síntomas o todos ellos son de naturaleza progresiva,
-Hipoxemia, definida como la presión parcial de oxígeno en la gasometría arterial inferior a 60 mmHg mientras el paciente respira el aire ambiente, O BIEN, una saturación de oxígeno en la pulsioximetría inferior al 90% mientras el paciente está respirando el aire ambiente, O BIEN un empeoramiento del cociente entre la presión parcial del oxígeno y la fracción de oxígeno inspirado (cociente PaO2/FiO2).
Para NBAV, con administración de ventilación mecánica durante?48 horas:
-Cambios agudos en el sistema de soporte del ventilador para mejorar la oxigenación (según se determina por el empeoramiento de la presión parcial del oxígeno en la gasometría arterial o el empeoramiento del cociente PaO2/FiO2);
4.Una radiografía de tórax evidencia la presencia de infiltrados nuevos o progresivos indicativos de neumonía bacteriana (según la evaluación del investigador o el informe de un profesional médico cualificado que no es el investigador). Se puede realizar una tomografía computarizada (TAC) en lugar de una radiografía de tórax.
5.Cumplir los siguientes criterios clínicos en las 24 horas anteriores a la primera dosis de fármaco del estudio:
-Secreciones traqueales purulentas;
-Y al menos uno de los siguientes:
-Fiebre documentada (temperatura bucal o timpánica>38 °C o temperatura temporal, rectal o central>38,3 °C
-Hipotermia (temperatura oral, timpánica, rectal o central<35 °C)
-Recuento de leucocitos (LEU)>10 000 células /mm3
-Recuento de LEU<4500/mm3
->15 % de neutrófilos inmaduros.
6.Tener una puntuación de entre 15 y 35 (ambos incluidos) en el índice de evaluación de la enfermedad crónica y la fisiología aguda (APACHE, por sus siglas en inglés), versión II.
7.Contar con un cultivo de lavado broncoalveolar (LBA) o mini LBA broncoscópico o no broncoscópico, un cepillado bronquial protegido (CBP) o un aspirado endotraqueal (AET) obtenido antes del inicio de la administración de ningún tratamiento antibiótico del estudio para la NNAVM actual.
8.Voluntad y capacidad de cumplir con todos los procedimientos y las restricciones del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Cualquiera de los siguientes diagnósticos o afecciones:
-Neumonía atípica, vírica o fúngica (incluido Pneumocystis jiroveci) o neumonía bacteriana extrahospitalaria confirmada o supuesta.
-Traqueobronquitis (sin neumonía documentada), neumonitis por agentes químicos o neumonía postobstructiva.
-Cáncer de pulmón primario o metastásico.
-Derrame pleural (o empiema pleural) que requiera drenaje terapeútico, absceso pulmonar o bronquiectasia.
-Fibrosis quística, exacerbación aguda de una bronquitis crónica o tuberculosis pulmonar activa.
-Insuficiencia cardíaca congestiva de grado IV, según la escala de la NYHA (New York Heart Association) o cirrosis hepática.
-Quemaduras de tercer grado (en más del 15 % de la superficie corporal total).
-Alteración respiratoria grave por traumatismo torácico penetrante o traumatismo torácico con respiración paradójica, que actúan como factor de confusión
2.Historia clínica documentada de reacción de hipersensibilidad (o alérgica) moderada o grave a cualquier antibiótico betalactámico;
3.Haber recibido terapia sistémica o inhalada con antibióticos para el tratamiento de la NNAVM actual, efectiva contra patógenos gramnegativos que provocan NNAVM, durante>24 horas (es decir,>1 dosis de un antibiótico administrada una vez al día,>2 dosis de un antibiótico administrado dos veces al día, etc.) en las últimas 72 horas.
Excepciones:
-Presencia de signos y/o síntomas de NNAVM, a pesar de haber sido tratados con un antibiótico durante 48 horas para este episodio de NNAVM, siempre que en el hemocultivo o los cultivos de las vías respiratorias previos no se detecten patógenos gramnegativos resistentes al meropenem o únicamente S. aureus (S. aureus sensible a meticilina [SASM] o S. aureus resistente a meticilina [SARM]). Requiere confirmación microbiológica de un patógeno gramnegativo.
-Desarrollo de signos y/o síntomas de NNAVM mientras recibe >48 horas de tratamiento antibacteriano previo para una indicación distinta de la NNAVM actual.
-Tratamiento anterior con una terapia con antibióticos no absorbida administrada para descontaminación intestinal (ej. eritromicina en dosis bajas) o para erradicar C. difficile.
4.La tinción de Gram realizada en las 36 horas previas a la primera dosis muestra solamente la presencia de bacterias grampositivas;
Nota: las muestras de AET con una media de>10 células SEC y<25 células polimorfonucleares por campo de baja potencia se consideran inadecuadas y será necesario obtener otra muestra para la tinción de Gram y hacer un cultivo cuantitativo posterior.
5.Antecedentes de inmunosupresión, entre ellos: el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), hemopatía maligna activa, receptores de trasplantes de órganos sólidos o de médula ósea, pacientes con terapias inmunosupresoras tales como la quimioterapia para el cáncer, las medicaciones para la prevención del rechazo de un órgano trasplantado o la administración crónica de corticosteroides (que se define como>40 mg de prednisona al día administrada de manera continua durante más de 14 días antes de la aleatorización);
Nota: los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que no tengan el SIDA pueden ser elegibles para su admisión en el estudio.
6.Haber recibido imipenem/cilastatina, meropenem, o doripenem, en los 15 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio;
7.Desarrollo de un patógeno gramnegativo resistente al meropenem a partir de un cultivo de las vías respiratorias o de un hemocultivo, en los 15 días previos a la administración de la primera dosis de fármaco del estudio;
8.Desarrollo de una nefropatía terminal, que se define como un Acr<15 ml/min, O BIEN que requiera diálisis peritoneal, hemodiálisis o hemofiltración, O BIEN diuresis<20 ml/h en un periodo de 24 horas;
9.Presencia de alguno de los siguientes:
-Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) por encima de>3 × LSN.
-Bilirrubina total>2 × LSN.
-Fosfatasa alcalina>4 × LSN. Los pacientes con valores >4 × LSN y<5 × LSN son elegibles en caso de que el valor se haya mantenido estable.
10.Hematocrito<21% o hemoglobina<7 gm/dl;
11.Neutrocitopenia con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN)<500/mm3;
12.Recuento de plaquetas< 50.000/mm3;
13.Supervivencia prevista<72 horas;
14.Cualquier otra enfermedad o circunstancia que, en opinión del investigador, pudiera comprometer la seguridad del paciente o la calidad de los datos del estudio clínico;
15.La participación en cualquier ensayo clínico de un fármaco en investigación en los 30 días previos al primer día propuesto de administración del fármaco del estudio;
16.La participación previa en cualquier otro ensayo acerca del ceftolozano o del ceftolozano/tazobactam;
17.Empleados del centro del estudio, directamente implicados en el estudio clínico o en cualquier otro estudio dirigido por el investigador o por el centro del estudio, así como los parientes.

VARIABLES PRINCIPALES Respuesta clínica en la visita de la PDC de la población CE.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios secundarios de valoración clave:
-Respuesta clínica en la visita de la PDC de la población IDT.
-Respuesta clínica en la visita de la PDC de la población IDTm.
-Respuesta clínica en la visita de la PDC para el subgrupo de pacientes de la población IDTm en los que se aisló P. aeruginosa en el cultivo inicial de las VRI.

Otros criterios secundarios de valoración:
-Respuesta clínica en la visita de la PDC para el subgrupo de pacientes de la población IDTm en quienes se aislaron enterobacteriáceas en el cultivo inicial de las VRI.
-Respuesta microbiológica por paciente en la visita de la PDC en la población ME.
-Respuesta microbiológica por patógeno para P. aeruginosa en la visita de la PDC en la población ME.
-Respuesta microbiológica por patógeno para enterobacteriáceas en la visita de la PDC en la población ME.
-Respuesta microbiológica por patógeno en la visita de la PDC en la población ME.
-Mortalidad por cualquier causa el día 28 en la población IDT.
-Mortalidad por cualquier causa el día 14 en la población IDT.
-Respuesta clínica en la visita de FT en las poblaciones IDT y CE.
-Respuesta clínica en la visita de SP en la población CE.
-Respuesta microbiológica por paciente en la visita FT en la población ME.
-Respuesta microbiológica por patógeno en la visita FT en la población ME.
-Respuesta clínica por patógeno en la visita de la PDC por CIM al inicio en las poblaciones IDTm y ME.
-Respuesta clínica por patógeno en la visita de PDC por diámetro de zona de Kirby-Bauer al inicio en las poblaciones IDTm y ME.
-Farmacocinética (que se especificará en un plan de análisis farmacocinético independiente).

OBJETIVO PRINCIPAL Demostrar la no inferioridad del ceftolozano/tazobactam en comparación con el meropenem en adultos con NNAVM a partir de la diferencia en las tasas de respuesta clínica en la población clínicamente evaluable (CE) en la visita de la PDC (de 7 a 14 días después de la visita de FT) usando un margen de no inferioridad del 12,5%.

OBJETIVO SECUNDARIO -Comparar las tasas de respuesta clínica del ceftolozano/tazobactam en comparación con el meropenem en adultos con NNAVM en la visita de la PDC (de 7 a 14 días después de la visita de FT) en la población por IDT.
-Comparar las tasas de respuesta clínica en la visita de la PDC (ceftolozano/tazobactam en comparación con meropenem) en el subgrupo de pacientes en quienes se aislaron P. aeruginosa o enterobacteriáceas a partir del cultivo inicial de las VRI.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Visita de la prueba de curación (PDC).

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Visita de la prueba de curación (PDC).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 726.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 01/10/2014. FECHA DICTAMEN 15/01/2015. FECHA INICIO PREVISTA 01/05/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 15/02/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Cubist Pharmaceuticals LLC, an indirect wholly-owned subsidiary of Merck Sharp & Dohme Corp. DOMICILIO PROMOTOR Weystrasse 20 6000 Lucerne 6. PERSONA DE CONTACTO Christopher Bruno. TELÉFONO +1 267 305 1331. FINANCIADOR Cubist Pharmaceuticals, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO PRÍNCIPE DE ASTURIAS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PRÍNCIPE DE ASTURIAS. LOCALIDAD CENTRO Alcalá de Henares. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO UCI Quirúrgica.

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS (*)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS (*). LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio Medicina Intensiva.

CENTRO 4: HOSPITAL DE TORREJON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE TORREJON. LOCALIDAD CENTRO TORREJÓN DE ARDOZ. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Medicina Intensiva.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Medicina Intensiva.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI DE BELLVITGE. LOCALIDAD CENTRO HOSPITALET DE LLOBREGAT (L´). PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Medicina Intensiva.

CENTRO 7: SANITARIA BALEAR, SA. (CLINICA ROTGER)

NOMBRE CENTRO SANITARIA BALEAR, SA. (CLINICA ROTGER). LOCALIDAD CENTRO PALMA DE MALLORCA. PROVINCIA ILLES BALEARS. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio Medicina Intensiva.

CENTRO 8: HOSPITAL CLINIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLINIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Neumología.

CENTRO 9: ÀPTIMA CENTRE CLINIC - CLÍNICA MÚTUA DE TERRASA

NOMBRE CENTRO ÀPTIMA CENTRE CLINIC - CLÍNICA MÚTUA DE TERRASA. LOCALIDAD CENTRO TERRASSA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Medicina Intensiva.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARI JOAN XXIII DE TARRAGONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI JOAN XXIII DE TARRAGONA. LOCALIDAD CENTRO TARRAGONA. PROVINCIA TARRAGONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio Medicina Intensiva.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Not available yet , Not yet available

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Ceftolozane/Tazobactam. CÓDIGO CXA-201. DETALLE Maximum duration 51 days. PRINCIPIOS ACTIVOS Not available yet , Not yet available. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: pending

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Meronem. NOMBRE CIENTÍFICO Meropenem. DETALLE 51 days. PRINCIPIOS ACTIVOS pending. FORMA FARMACÉUTICA Powder for solution for injection/infusion. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.

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