Multicéntrico, abierto, brazo único, fase II, Estudio exploratorio para evaluar el efecto de un año de consolidación de tratamiento con ponatinib 15 mg en la tasa de paciente con leucemia mieloide crónica filadelfia positivo en remisión libre de tratamiento que previamente habían alcanzado respuesta molecular profunda con imatinib.

Fecha: 2018-11. Area: Enfermedades [C] - Hematología [C15].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-004565-27.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Multicéntrico, abierto, brazo único, fase II, Estudio exploratorio para evaluar el efecto de un año de consolidación de tratamiento con ponatinib 15 mg en la tasa de paciente con leucemia mieloide crónica filadelfia positivo en remisión libre de tratamiento que previamente habían alcanzado respuesta molecular profunda con imatinib.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Hematología [C15].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Multicéntrico, abierto, brazo único, fase II, Estudio exploratorio para evaluar el efecto de un año de consolidación de tratamiento con ponatinib 15 mg en la tasa de paciente con leucemia mieloide crónica filadelfia positivo en remisión libre de tratamiento que previamente habían alcanzado respuesta molecular profunda con imatinib.

INDICACIÓN PÚBLICA Tratamiento para la leucemina mieloide cronica.

INDICACIÓN CIENTÍFICA leucemia mieloide crónica en fase crónica (CML-CP) en tratamiento con imatinib durante un mínimo de 4 años con respuesta molecular profunda estable confirmada (MR4) durante un mínimo de 12 meses antes de la inclusión y sin crisis previa acelerada de fase / explosión (AP / BC ) o trasplante de células madre (SCT).

CRITERIOS INCLUSIÓN Los pacientes deben cumplir con todos los criterios de inclusión para ser elegibles para incluirse en el estudio:
1. Pacientes masculinos o femeninos ¿ 18 años de edad.
2. Escala ECOG de 0, 1 o 2.
3. Paciente con diagnóstico de CML-CP positivo para BCR-ABL.
4. El paciente recibió un mínimo de 4 años de tratamiento con imatinib, como única terapia con TKI.
5. El paciente tratado con imatinib ha logrado MR4 durante al menos 12 meses, y se confirma esta respuesta molecular durante la visita de selección del paciente.
6. Función orgánica adecuada definido por:
a. Bilirrubina total ¿ 1,5 x LSN, excepto para
i. Pacientes con síndrome de Gilbert documentado para los que se permite cualquier valor de bilirrubina y
ii. Pacientes con hiperbilirrubinemia asintomática (transaminasas hepáticas y fosfatasa alcalina dentro del rango normal),
b. SGOT (AST) y SGPT (ALT) ¿ 2,5 x LSN (límite superior de la normalidad),
c. Lipasa y amilasa sérica ¿ 1,5 x LSN,
d. Fosfatasa alcalina ¿ 2.5 x ULN,
e. Creatinina sérica ¿ 1,5 x ULN.
7. Los pacientes deben tener los siguientes valores de electrolitos ¿ Límite menor de la normalidad (LLN) o corregidos dentro de los límites normales con suplementos antes de la primera dosis de la medicación del estudio:
a. Potasio,
b. Magnesio,
c. Calcio total (corregido por albúmina sérica),
8. Los pacientes deben tener la función normal de la médula ósea según se define a continuación:
a. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ¿ 1.5 x 109 / L,
b. Plaquetas ¿ 100 x 109 / L,
c. Hemoglobina> 9.0 g / dL
9. No se excluyen los pacientes con diabetes preexistente y bien controlada.
10. Tener un intervalo QTcF normal en la evaluación del ECG de detección, definido como QTcF de ¿ 450 ms en hombres o ¿ 470 ms en mujeres.
11. Tener una prueba de embarazo negativa documentada antes de la inclusión del paciente (para mujeres en edad fértil). Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes de iniciar el tratamiento del estudio y también deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos mientras se estén participando en el estudio. El uso de anticonceptivos altamente efectivos debe continuar durante al menos 14 días después de la última dosis del tratamiento del estudio o hasta el último día de la TFR o durante el ciclo mensual de anticoncepción oral, el que sea más amplio.
12. Estar dispuesto y ser capaz de cumplir con las visitas programadas y los procedimientos de estudio.
13. Consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento de evaluación.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Los pacientes no son elegibles para participar en el estudio si cumplen con alguno de los siguientes criterios de exclusión:
1 AP previo, BC o trasplante autógeno o alogénico.
2 Pacientes con transcripción atípica conocida. Un transcrito atípico se define por la presencia de cualquier transcripción en ausencia de los principales transcritos b3a2 (e14a2) y b2a2 (e13a2) o proteína p210.
Se detectaron 3 mutaciones resistentes al tratamiento de CML (T315I, E255K / V, Y253H, F359C / V) si se realizó una prueba en el pasado (no es necesario realizar una prueba de mutación al ingreso al estudio si no se realizó en el pasado )
4 Están tomando medicamentos con un riesgo conocido de torsades de pointes (Apéndice A)
5 El paciente alguna vez intentó suspender permanentemente el tratamiento con imatinib o ponatinib.
6 Enfermedad médica concurrente grave y / o no controlada que, en opinión del investigador, podría causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo (p. Ej., Diabetes no controlada (definida como HbA1c> 9%), infección no controlada).
7 Tiene una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, no controlada o activa, que incluye específicamente, pero no se limita a:
a. Cualquier historial de IM, angina inestable, accidente cerebrovascular o AIT,
b. Cualquier historial de infarto vascular periférico, incluido infarto visceral,
c. Cualquier procedimiento de revascularización, incluida la colocación de un stent,
d. Insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA clase III o IV) dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, o LVEF menor que el límite inferior de la normalidad, según los estándares institucionales locales, dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción,
e. Historial de arritmia auricular clínicamente significativa (según lo determine el médico tratante) o cualquier historial de arritmia ventricular,
F. Tromboembolismo venoso, incluida la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar, dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión
8 Tiene hipertensión no controlada (presión arterial diastólica> 90 mmHg, sistólica> 150 mmHg). Los pacientes con hipertensión deben estar bajo tratamiento al ingresar al estudio para controlar la presión arterial.
9 Tener un historial de abuso de alcohol.
10 Antecedentes de pancreatitis aguda dentro de 1 año antes del ingreso al estudio o antecedentes médicos de pancreatitis crónica.
11 Tiene síndrome de malabsorción u otra enfermedad gastrointestinal que podría afectar la absorción oral del fármaco del estudio.
12 Presencia conocida de un trastorno hemorrágico congénito o adquirido significativo no relacionado con el cáncer.
13 Tener un historial de otra neoplasia maligna, distinta del cáncer de cuello uterino in situ o sin metástasis de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel; la excepción es si los pacientes han estado libres de la enfermedad durante al menos 5 años y el investigador considera que tienen un bajo riesgo de recurrencia de esa malignidad.
14 Se han sometido a cirugía (con la excepción de procedimientos quirúrgicos menores, como la colocación del catéter) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de ponatinib.
15 Tratamiento con otros agentes de investigación (definidos como no utilizados de acuerdo con la indicación aprobada) dentro de las 4 semanas del Día 1.
16 Pacientes que reciben terapia activa con inhibidores y / o inductores potentes de CYP3A4, y el tratamiento no se puede suspender ni cambiar a otro medicamento antes del ingreso al estudio. Ver el Apéndice B para una lista de estos medicamentos. Esta lista puede no ser completa.
17 Los pacientes que reciben terapia con hierbas medicinales que son inhibidores y / o inductores potentes de CYP3A4, y el tratamiento no se puede suspender o cambiar a otro medicamento antes del ingreso al estudio. Estas hierbas medicinales pueden incluir Echinacea, (incluyendo E. purpurea, E. angustifolia y E. pallida), Piperine, Artemisinin, St. John's Wort, y Ginkgo.
18 Los pacientes que actualmente reciben tratamiento con cualquier medicamento que tenga el potencial de prolongar el intervalo QT y el tratamiento no se pueden suspender de manera segura o cambiar a un medicamento diferente antes del ingreso al estudio. (Consulte el Apéndice A para ver una lista de agentes que prolongan el intervalo QT)
19 Tener una infección activa o en curso; esto incluye, pero no se limita a, el requisito de antibióticos por vía intravenosa.
20 Tener un historial conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana; no se requieren pruebas en ausencia de documentación previa o historial conocido.
21 Hipersensibilidad a la sustancia activa de ponatinib oa cualquiera de sus ingredientes inactivos.
22 Mujeres embarazadas o en lactancia (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta el final de la gestación, confirmada por una prueba de laboratorio de hCG positiva.

VARIABLES PRINCIPALES La variable de eficacia principal es la variable de resultado binaria, la proporción de pacientes sin pérdida confirmada de MR4 o pérdida de la MMR dentro de las 52 semanas posteriores a la TGF de ponatinib. Esta variable se define como el número de pacientes sin pérdida confirmada documentada de MR4 o sin pérdida de MMR y sin reanudar la terapia con imatinib en las primeras 52 semanas después de comenzar la fase de TGFR de ponatinib dividida por el número de pacientes que ingresaron a la fase de TGFR de ponatinib con confirmación pérdida de MR4 o pérdida de MMR.

VARIABLES SECUNDARIAS ¿ Proporción de pacientes sin pérdida confirmada de MR4 o pérdida de la MMR dentro de las 104 semanas posteriores a la interrupción del tratamiento con ponatinib. Esta proporción de pacientes se calcula dividiendo el número de pacientes sin pérdida confirmada documentada de MR4 o MMR con pérdida y sin reinicio del tratamiento con imatinib en 104 semanas después de la suspensión de ponatinib por el número de pacientes que intentaron interrumpir el tratamiento con ponatinib.
¿ Supervivencia libre de progresión (PFS): la estimación de PFS después del cese de ponatinib utilizará el método de Kaplan-Meier (KM). La SLP se mide desde la fecha de cese de la terapia con ponatinib hasta la fecha más temprana de este evento: progresión a AP / BC o muerte por cualquier causa. Los pacientes que no se sabe que han progresado o fallecido en o antes de la fecha de corte para el análisis KM tendrán su intervalo PFS censurado a la derecha en la fecha más temprana de su última evaluación del estado de respuesta molecular y la fecha de corte.
¿ Supervivencia libre de tratamiento: la SST se define como la falta de cualquiera de los siguientes: pérdida de la MMR, pérdida confirmada de MR4, reinicio del tratamiento con imatinib, progresión a AP / BC o muerte por cualquier causa. La TFS se mide desde la fecha de cese de la terapia con ponatinib hasta la fecha de inicio de este evento.
¿ Supervivencia global (OS): la SG se define como el tiempo desde la fecha de cese de la terapia con ponatinib hasta la fecha de fallecimiento por cualquier causa. Si no se sabe que un paciente murió, la supervivencia se censurará en la fecha del último contacto. Se utilizará un método de análisis similar para estimar el tiempo de recuperación de MR4 a partir de la fecha de reinicio del tratamiento con imatinib.
¿ La proporción de pacientes que recuperan MR4 dentro de las 52 semanas de reiniciar el tratamiento con imatinib después de la pérdida confirmada de MR4 o la pérdida de MMR en las primeras 52 semanas posteriores al cese de ponatinib también se calculará dividiendo el número de pacientes que vuelven a alcanzar MR4 dentro de las 52 semanas posteriores al reinicio del tratamiento con imatinib, después de la pérdida confirmada de MR4 o pérdida de la MMR en las primeras 52 semanas posteriores al cese del ponatinib, por el número de pacientes que interrumpieron el tratamiento con ponatinib y posteriormente confirmaron la pérdida de MR4 o la MMR perdida en el primeras 52 semanas después del cese del ponatinib y reiniciado el tratamiento con imatinib. En el cálculo de esta proporción (índice de pacientes que recuperaron MR4 después del reinicio del tratamiento después de la pérdida confirmada de MR4 o pérdida de MMR después del cese de ponatinib), se considerarán los pacientes que abandonan prematuramente sin recuperar MR4 durante el período de retratamiento. ser reinducciones fallidas de MR4 y se contarán en el denominador en el cálculo de la tasa.
¿ Cinética de los niveles de transcripción BCR-ABL (IS) después del reinicio de la terapia con imatinib.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal es evaluar la proporción de pacientes sin pérdida confirmada de MR4 o pérdida de la MMR (no requieren confirmación) dentro de las 52 semanas posteriores al cese de la terapia con ponatinib.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar proporción de pacientes pérdida de MMR no confirmada dentro de las 78 y 104 semanas despues al cese de la terapia con ponatinib. Estimar supervivencia libre de progresión (TFS) desde fecha de cese de ponatinib hasta fecha inicio del evento. Supervivencia sin tratamiento (TFS), definida como la falta de cualquiera de los siguientes: pérdida de la MMR, pérdida de MR4 confirmada, reinicio del tratamiento con imatinib, progresión de AP / BC o muerte por cualquier causa. Estimar la supervivencia general (OS), definida como el tiempo desde la fecha de cese del tratamiento con ponatinib hasta fecha de fallecimiento por cualquier causa. Proporción pacientes que recuperan MR4 dentro de las 24 semanas posteriores al reinicio del tratamiento con imatinib después de la pérdida de MR4 confirmada o la pérdida de la MMR no confirmada en las 24 semanas posteriores al cese del ponatinib. Cinética de los niveles de transcripción BCR-ABL (IS) después del reinicio de la terapia con imatinib.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 52 semanas de fase libre de tratamiento.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Desde el inicio hasta el final del ensayo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 No.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 16/11/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 15/11/2018. FECHA DICTAMEN 18/10/2018. FECHA INICIO PREVISTA 15/10/2018. FECHA INICIO REAL 30/04/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 12/07/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR FUNDACIÓN TEÓFILO HERNANDO. DOMICILIO PROMOTOR C/Faraday, 7 28049 Madrid. PERSONA DE CONTACTO FUNDACIÓN TEÓFILO HERNANDO - Begoña Maestro Gutiérrez. TELÉFONO 0034 91 1923700. FAX . FINANCIADOR INCYTE. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Hematología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 30/01/2019. FECHA ACTIVACIÓN 16/05/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA. LOCALIDAD CENTRO Valencia. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. DEPARTAMENTO Hematología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 30/01/2019. FECHA ACTIVACIÓN 27/04/0019.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Hematología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 30/01/2019. FECHA ACTIVACIÓN 10/06/2019.

CENTRO 4: Instituto Catalan de Oncología

NOMBRE CENTRO Instituto Catalan de Oncología. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Hematología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 30/01/2019. FECHA ACTIVACIÓN 16/05/2019.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRÍN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE GRAN CANARIA DR. NEGRÍN. LOCALIDAD CENTRO Palmas de Gran Canaria, Las. PROVINCIA LAS PALMAS. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. DEPARTAMENTO Hematología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 30/01/2019.

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 15/11/2018. FECHA ACTIVACIÓN 30/04/0019.

CENTRO 7: HOSPITAL VIRGEN DE LA SALUD

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DE LA SALUD. LOCALIDAD CENTRO Toledo. PROVINCIA TOLEDO. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA Y LEÓN. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 15/11/2018. FECHA ACTIVACIÓN 09/05/2019.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA. LOCALIDAD CENTRO Salamanca. PROVINCIA SALAMANCA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CASTILLA-LA MANCHA. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 15/11/2018. FECHA ACTIVACIÓN 30/04/0019.

CENTRO 9: Hospital Regional Universitario de Malaga

NOMBRE CENTRO Hospital Regional Universitario de Malaga. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MÁLAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCÍA. DEPARTAMENTO Servicio de Hematologia. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 15/11/2018. FECHA ACTIVACIÓN 06/05/2019.

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE LA PRINCESA. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Hematología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 30/01/2019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Iclusig 15 mg. NOMBRE CIENTÍFICO Iclusig 15 mg. DETALLE 52 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS ponatinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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