MK-8628 Ensayo de Tumor Sólido.

Fecha: 2016-05. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-005488-18.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO MK-8628 Ensayo de Tumor Sólido.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo de fase Ib de investigación de la dosis con MK-8628, un inhibidor de molécula
pequeña de las proteínas con bromodominios y dominios extraterminales (BET), en pacientes con determinados tumores sólidos avanzados.

INDICACIÓN PÚBLICA Tumores sólidos avanzados.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Carcinoma de estructuras de la línea media con anomalías en el gen
NUT
Cáncer de pulmón no microcítico
Cáncer de mama triplemente negativo
Cáncer de próstata resistente a la castración.

CRITERIOS INCLUSIÓN Para poder participar en este ensayo, el sujeto deberá:
1. Haber firmado el consentimiento o asentimiento informado antes de empezar cualquier procedimiento o tratamiento específico del estudio. En el caso de sujetos del estudio que sean menores legales, el padre o tutor también deberá firmar el documento de consentimiento o asentimiento. El sujeto también podrá otorgar su consentimiento o asentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrá participar en el ensayo principal sin necesidad de participar en investigaciones biomédicas futuras.
2. Tener un diagnóstico confirmado por medios histológicos o citopatológicos de uno de los siguientes tumores sólidos avanzados o metastásicos para los cuales no existe un tratamiento convencional o este ha resultado ser ineficaz, intolerable o inaceptable para el sujeto:
a) Carcinoma de estructuras de la línea media con anomalías en el gen NUT
(CLMN) (expresión ectópica de la proteína NUT, determinada mediante IHQ, y/o
detección de la traslocación del gen BRD-NUT mediante FISH).
b) Carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM): cualquier participante, sin
restricciones relativas a reordenaciones o mutaciones génicas.
c) Cáncer de mama triplemente negativo (CMTN), definido conforme a las
recomendaciones de la ASCO.
d) Cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC).
3. Tener al menos una lesión mensurable conforme a los RECIST, versión 1.1., excepto en el caso de los sujetos con CPRC, en los que la demostración objetiva del cáncer se basará en criterios del Prostate Cancer Clinical Trials Working Group (PCWG2).
4. En los sujetos con CPNM, CMTN y CPRC, ser mayor o tener 18 años en el momento de firmar el consentimiento informado; en los sujetos con CLMN, ser mayor o tener 16 años en el momento de firmar el consentimiento informado.
5. Tener una esperanza de vida de al menos 3 meses.
6. Tener un estado funcional (EF) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < o = 1.
7. Presentar una función orgánica adecuada (reserva de la médula ósea y función renal y hepática adecuadas).
8. Intervalo mínimo de 3 semanas desde la quimioterapia (6 semanas en el caso de las nitrosoureas o la mitomicina C), inmunoterapia, hormonoterapia o cualquier otro tratamiento antineoplásico (incluidos los tratamientos experimentales) o resección quirúrgica, o de al menos 3 semividas para los anticuerpos monoclonales y 5 semividas para otros fármacos no citotóxicos (lo que suponga más tiempo).
9. Los sujetos con CPRC deben mantener el tratamiento de privación de andrógenos con un análogo o un antagonista de la gonadoliberina (GnRH) u orquiectomía siempre que la testosterona sérica sea < 50 ng/dl (< 1,7 nmol/l).
10. Los sujetos en tratamiento con bisfosfonatos o denosumab deberán permanecer con dosis estables de estos medicamentos durante al menos 4 semanas antes de empezar el tratamiento del estudio.
11. Las mujeres en edad fértil deberán tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en orina o en suero realizada en las 72 horas anteriores a la administración de la primera dosis de la medicación del estudio. Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.
12. Las pacientes en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado como se indica en la sección 5.7.3, Anticoncepción, durante el estudio y hasta 60 días después de la última dosis de la medicación del estudio. Nota: La abstinencia es aceptable si se adapta al modo de vida y es el método anticonceptivo preferido de la paciente.
13. Los varones fértiles deberán comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado como se indica en la sección 5.7.3, Anticoncepción, desde la administración de la primera dosis del tratamiento del ensayo y hasta 60 días después de la última dosis de la medicación del estudio. Nota: La abstinencia es aceptable si se adapta al modo de vida y es el método anticonceptivo preferido de la paciente.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Se excluirá de participar en el ensayo a todos los sujetos que cumplan alguno de los criterios siguientes:
1. Ser incapaz de tragar medicamentos orales o presentar un trastorno digestivo (por ejemplo, malabsorción) que puede afectar a la absorción intestinal del MK-8628.
2. Presentar toxicidad de importancia clínica de grado > 1 relacionada con el tratamiento antineoplásico precedente (a excepción de la alopecia); se acepta la neuropatía sensitiva estable de grado < or = 2 según los CTCAE del National Cancer Institute (NCI), versión 4.0.
3. Presentar una neoplasia maligna primaria del SNC o metástasis sintomáticas o sin tratar en el SNC.
4. Tener antecedentes de neoplasias malignas previas o concomitantes (aparte del cáncer de piel distinto del melanoma tratado quirúrgicamente o el carcinoma in situ del cuello uterino curado) en los 3 años anteriores a la firma del consentimiento informado.
5. Presentar otras enfermedades importantes o condiciones médicas, como infección activa, obstrucción intestinal no resuelta, trastornos psiquiátricos o accidente cerebrovascular (en el año anterior a la incorporación al estudio).
6. Tener antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH 1 o 2).
7. Tener hepatitis B activa (por ejemplo, reactividad del antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o hepatitis C (por ejemplo, detección [cualitativa] de ARN del virus de la hepatitis C [VHC]).
8. Presentar alguna de las enfermedades cardíacas siguientes:
a. Insuficiencia cardíaca congestiva o angina de pecho (a menos que se
encuentre controlada desde el punto de vista médico).
b. Antecedentes de infarto de miocardio (en el año anterior a la incorporación al estudio).
c. Hipertensión arterial no controlada (definida por una presión sistólica > 140
mmHg y/o una presión diastólica > 90 mmHg, y que no se controlan suficientemente con medicación antihipertensiva).
d. Arritmia no controlada.
9. Haber participado en otro ensayo clínico o recibido tratamiento con cualquier
fármaco en investigación (excepto tratamientos antineoplásicos) en los 30 días
anteriores a la incorporación al estudio.
10. Estar recibiendo otro tratamiento antineoplásico concomitante, con la excepción de los antiandrógenos en los sujetos con CPRC.
11. Recibir tratamiento concomitante con inhibidores o inductores potentes de la enzima CYP3A4.
12. Estar recibiendo anticoagulantes (por ejemplo, warfarina, heparina) en dosis
terapéuticas en los 7 días anteriores a la primera dosis de MK-8628. Se permite el tratamiento con heparina de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas
(profiláctico).
13. Tener antecedentes o signos actuales de cualquier proceso, tratamiento, anomalía analítica u otra circunstancia que pueda exponer al sujeto a un riesgo elevado por participar en el ensayo, confundir los resultados del ensayo o interferir en su participación durante todo el ensayo.
14. Estar embarazada o en período de lactancia.

VARIABLES PRINCIPALES El objetivo principal de este ensayo es determinar la dosis recomendada para los estudios de fase II (DRF2) de MK-8628. La toma de decisiones para la elección de la DRF2 será multifactorial y tendrá en cuenta la seguridad, los primeros indicios de eficacia, la exposición farmacocinética y los marcadores farmacodinámicos. El criterio de valoración principal que guiará la elección de la dosis será la tasa de TLD, dando importancia al mayor nivel de dosis
tolerado (tasa de TLD < 25%). Todos los demás factores se considerarán complementarios. Cabe destacar que la elección de la dosis del presente estudio tiene como objetivo evaluar un intervalo de DRF2, y que otros factores aparte de los mencionados anteriormente, como la consecución de la acción deseada, contribuirán a mejorar la elección de la dosis para la fase II. Esto se evaluará más detenidamente en investigaciones clínicas posteriores, tanto en monoterapia como en politerapia.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Criterios de valoración secundarios de la seguridad
Un objetivo secundario del ensayo es determinar la seguridad y la tolerabilidad del MK-8628 en los sujetos con determinados tumores sólidos avanzados (CLMN, CPNM, CMTN y CPRC) incluidos en el estudio. Para evaluar la seguridad en los sujetos que hayan recibido MK-8628 se determinará la DRF2 y se cuantificarán y graduarán los AA notificados conforme a los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos (CTCAE), versión 4.0. Se consignará la atribución de relación causal con el fármaco, el momento de
aparición, la duración del acontecimiento, su resolución y los medicamentos concomitantes administrados. Los AA a analizar serán, entre otros, todos los AA, los acontecimientos de interés clínico (AIC), los acontecimientos adversos graves (AAG), los AAG mortales y las anomalías analíticas.
Criterios de valoración farmacocinéticos
Se determinarán los parámetros plasmáticos de MK-8628 según corresponda y conforme a los análisis efectuados (modelo de efectos mixtos no compartimental o no lineal), entre ellos la concentración mínima (Cmín) y máxima (Cmáx), el tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración máxima (Tmáx), el AUC[0-?], el volumen de distribución en estado de equilibrio (Vdee), la semivida terminal (t1/2), el estado de equilibrio y el aclaramiento total (Cl). Los datos farmacocinéticos de MK-8628 se interpretarán teniendo en cuenta los datos de seguridad y se compararán con los datos históricos. Se analizarán la incidencia y la intensidad de los AA y los parámetros farmacocinéticos en relación con los biomarcadores más pertinentes, en caso de haberlos.
Criterios de valoración farmacodinámicos
La inhibición de las proteínas BET por parte del MK-8628 provoca alteraciones de la transcripción del ARN mensajero (ARNm) en los loci más sensibles a la alteración de la actividad de las BET, los cuales se consideran genes diana. Las variaciones de la expresión de genes diana especificados de antemano*, cuantificadas mediante el ARNm, se utilizarán como biomarcadores farmacodinámicos para evaluar la acción deseada del MK-8628 sobre
las proteínas BET. (*Nota: podrá plantearse el análisis de los genes de la lista siguiente, que no es exhaustiva: Bcl2, IL7R y MYC como genes diana inhibidos; CSRNP2, HEXIM1 y HIST1H2BK como genes diana estimulados.) Se investigarán diversos marcadores farmacodinámicos en muestras indirectas de todos los sujetos tratados, utilizando los análisis pertinentes para detectar la acción deseada. Estos marcadores farmacodinámicos no se basarán en los cambios de la expresión génica en las células tumorales, sino en la información farmacodinámica actual procedente de estudios traslacionales efectuados en
sangre de ratón y humana.Utilizando ARN extraído de muestras de
sangre completa obtenidas antes y después de la administración de MK-8628, se pueden determinar los perfiles de transcritos del ARN mensajero para evaluar la expresión génica y averiguar si las variaciones de genes específicos o grupos de genes representan un biomarcador farmacodinámico de la respuesta. Entre las posibles limitaciones de este análisis están la variabilidad entre pacientes y una pequeña magnitud del efecto de la inducción o represión secundaria al tratamiento con MK-8628. A causa de estas limitaciones, se
considera que el criterio de valoración farmacodinámico es cualitativo, ya que el análisis no permite diferenciar la acción deseada entre las dosis de MK-8628 que se evaluarán en el estudio.
Criterios de valoración secundarios de la eficacia: tasa de respuesta según los
RECIST o los criterios del PCWG
Un objetivo secundario de eficacia del ensayo es evaluar la actividad antitumoral del MK-8628 en sujetos con determinados tumores sólidos avanzados (CLMN, CPNM, CMTN y CPRC). Los criterios de valoración secundarios de la eficacia abarcan 1) la TRO, definida como el porcentaje de sujetos que alcanzan la respuesta completa (RC) confirmada o la respuesta parcial (RP) confirmada de acuerdo con los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1, o los criterios del Prostate Cancer Clinical Trials Working Group (PCWG2) (véase la sección 12.9), según lo determinado por el investigador mediante evaluación radiológica; 2) la DR, definida como el tiempo transcurrido desde la primera prueba documentada de RC o RP hasta la progresión de la enfermedad o la muerte por cualquier causa, lo que suceda antes; y 3) la TCE, definida como el porcentaje de sujetos que alcanzan la enfermedad estable o la RC o RP confirmada de acuerdo con los RECIST, versión 1.1, o los criterios del PCWG2, según lo determinado por el investigador.

OBJETIVO PRINCIPAL Determinar la dosis recomendada para la fase II de MK-8628 en monoterapia administrado por vía oral a sujetos con determinados tumores sólidos.

OBJETIVO SECUNDARIO Para MK-8628 en monoterapia administrado por vía oral a sujetos con determinados tumores sólidos:
(1) Evaluar la seguridad y la tolerabilidad;
(2) Caracterizar los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos
(3) Evaluar la actividad antitumoral por medio de la tasa de respuesta objetiva, la duración de la respuesta y la tasa de control de la enfermedad conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1, o los criterios del Grupo de Trabajo para Ensayos Clínicos sobre el Cáncer de Próstata (PCWG2), según lo determinado por el investigador mediante evaluación radiológica.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN TLDs son monitorizadas continuamente durante el primer ciclo de tratamiento (21 días) para cada nivel de dosis.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Variables secundarias seguridad: AAs son monitorizados continuamente
Criterio valoración Farmacocinético: Ciclo1-Día 1; inmediatamente antes de la primera dosis T0 y 20min±5min, 1h±10min, 2h15min±10min, 3h15min±10 min, 8h±1h y 12h±2h, Día 8±1día, Día 15±2días, y Día 22±3días
Criterio valoración Farmacodinámico: Ciclo 1-Día 1: inmediatamente antes de la primera dosis T0 y 3h15min±10min, 8h±1h, y 12h±2h y Día 8±1día
Variables secundarias eficacia: El día 1±3días de cada dos ciclos, se hará una evaluación tumoral mediante TC, RM y/o radiografía de tórax. La gammagrafía ósea es obligatoria en sujetos con CPRC y se hará el día 1±3días de cada cuatro ciclos (cada 3 meses). La determinación del antígeno prostático específico se hará cada 4 ciclos haciéndola coincidir con la gammagrafía ósea.

JUSTIFICACION La finalidad de este estudio comprobar la seguridad, la tolerabilidad y la actividad antitumoral del fármaco del estudio de investigación, el MK 8628, administrado por vía oral a sujetos con tumores sólidos. El promotor está estudiando el fármaco en investigación MK 8628 para comprobar si es eficaz en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer y averiguar qué efectos secundarios se asocian a su uso.
Se tratará a pacientes con determinados tumores sólidos avanzados, como el carcinoma de estructuras de la línea media con anomalías en el gen NUT (CLMN), cáncer de mama triplemente negativo (CMTN) y cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC). Se incluirá aproximadamente a 42 sujetos como máximo.El promotor calcula que serán necesarios unos 2 años, desde la firma del consentimiento informado por el primer sujeto hasta la última llamada telefónica o visita relacionada con el estudio del último sujeto, para la realización del ensayo.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 Si. TOTAL 42.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II No. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 12/05/2016. FECHA DICTAMEN 26/02/2016. FECHA INICIO PREVISTA 04/04/2016. FECHA INICIO REAL 30/05/2016. FECHA FIN ESPAÑA 26/04/2017. FECHA FIN GLOBAL 26/04/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 19/06/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 16/12/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Oncoethix GmbH, a wholly owned subsidiary of Merck Sharp & Dohme Corp. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive PO Box 100 08889-0100 Whitehouse Station, New Jersey. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Oncoethix GmbH, a wholly owned subsidiary of Merck Sharp & Dohme Corp. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO MK-8628 (formerly known as OTX015). CÓDIGO MK-8628 (formerly known as OTX015). DETALLE Until disease progression, toxicity, withdrawal of consent, non-compliance treatment /procedures , treatment interruption>2 weeks (except benefit), recurrence of dose limiting toxicity despite dose reduction (except benefit), by investigator decision. PRINCIPIOS ACTIVOS OTX015. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.