Estudio de fase III, aleatorizado y abierto para evaluar pembrolizumab como tratamiento neoadyuvante y en combinación con la asistencia habitual como tratamiento adyuvante en el carcinoma epidermoide de cabeza y cuello locorregionalmente avanzado (CECC LA), extirpable, en estadio III-IVA.

Fecha: 2018-01. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-001139-38.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO MK-3475 (SCH 9000475) como tratamiento neoadyuvante y adyuvante en el CECC LA resecable en estadio III-IVA.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase III, aleatorizado y abierto para evaluar pembrolizumab
como tratamiento neoadyuvante y en combinación con la asistencia habitual como tratamiento adyuvante en el carcinoma epidermoide de cabeza y cuello locorregionalmente avanzado (CECC LA), extirpable, en estadio III-IVA.

INDICACIÓN PÚBLICA Diagnostico reciente de Cáncer de Cabeza y Cuello Epidermoide Localmente Avanzado, extirpable, en estadio III-IVA.

INDICACIÓN CIENTÍFICA carcinoma epidermoide de cabeza y cuello locorregionalmente avanzado (CECC LA), extirpable , en estadio III-IVA.

CRITERIOS INCLUSIÓN Únicamente podrán ser incluidos en el estudio los participantes que cumplan todos los criterios siguientes:
1. Diagnóstico reciente, confirmado histológicamente, de carcinoma epidermoide extirpable, no metastásico, según lo determinado por el investigador basándose en la evaluación de imagen y clínica basal, que se corresponda con uno de los siguientes:
a. De bucofaringe en estadio III con p16 positivo, que sea T4 (N0-N2), M0 O
b. De bucofaringe en estadio III o IVA con p16 negativo O
c. De laringe, hipofaringe o cavidad bucal en estadio III o IVA (independientemente de la expresión de p16).
2. Elegibilidad para cirugía primaria según la decisión del investigador y conforme a la práctica local.
3. Participante de cualquier sexo con una edad mínima de 18 años el día de firma del consentimiento informado.
4. Los varones deben comprometerse a utilizar métodos anticonceptivos de este protocolo durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio, así como a abstenerse de donar semen durante este período.
5. Podrá participar toda mujer que no esté embarazada ni dando el pecho y que cumpla al menos una de las condiciones siguientes: a.) No es una mujer en edad fértil (MEF)
b.) Es una MEF que se compromete a seguir las recomendaciones sobre métodos anticonceptivos, durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
6. El participante (o su representante legal cuando proceda) otorga su consentimiento informado por escrito para el estudio. El participante también podrá otorgar su consentimiento para las investigaciones biomédicas futuras. No obstante, podrá participar en el estudio principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
7. Carga tumoral evaluable (lesiones tumorales mensurables y/o no mensurables) determinada mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM), conforme a los criterios RECIST 1.1, por el investigador o el radiólogo del centro local.
8. Donación de una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia con aguja gruesa o por escisión de obtención reciente de una lesión tumoral no irradiada previamente para realizar un análisis del biomarcador PD-L1 a partir de una biopsia con aguja gruesa o por escisión (no se considera adecuada una aspiración con aguja fina [AAF]).Se prefiere el uso de bloques de tejido fijados en formol e incluidos en parafina a las extensiones. Se prefiere el uso de biopsias recientes al tejido de archivo.
9. Disponibilidad de los resultados de un análisis (local) del estado del VPH en relación con el cáncer de bucofaringe, definido como un análisis IHQ de p16 utilizando el ensayo histológico de p16 CINtec® (Ventana Medical Systems Inc., Tucson AZ), el aparato de autotinción ¿Benchmark Ultra¿ (Ventana, Tucson, AZ) y el protocolo habitual. La expresión de p16 positiva se define como una tinción intensa y difusa del núcleo y el
citoplasma del 70 % o más de las células del tumor. En caso de que se hayan realizado previamente análisis del estado del VPH utilizando este procedimiento, no será necesario repetirlos.
10. Estado funcional del ECOG de 0 o 1 evaluado en los 10 días previos al comienzo del tratamiento.
11. Presencia de una función orgánica adecuada. Las muestras se obtendrán en los 10 días previos al comienzo del tratamiento del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Quedará excluido del ensayo todo participante que cumpla alguno de los criterios siguientes:
1. Presencia de un CECC LA en estadio T4B y/o N3 y/o de metástasis a distancia.
2. Presencia de un cáncer en una localización distinta de la bucofaringe, la laringe y la hipofaringe o la cavidad bucal, como CCC nasofaríngeos, sinusales, paranasales u otros CCC primarios desconocidos.
3. MEF con prueba de embarazo en orina positiva en las 72 horas previas a la aleatorización o en las 24 horas previas al inicio de la RT ± cisplatino. Cuando el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.En tal caso, la participante será excluida si el resultado de la prueba de embarazo en suero es positivo.
4. Tratamiento previo con un fármaco anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un fármaco dirigido contra otro receptor de los linfocitos T coinhibidor (como CTLA-4, OX- 40 o CD137).
5. Tratamiento previo con radioterapia o antineoplásicos sistémicos, incluidos fármacos en investigación, contra el CCC en estudio antes de la aleatorización o asignación.
6. Recepción de una vacuna de microorganismos vivos en los 30 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.Algunos ejemplos de este tipo de vacunas son los siguientes: sarampión, parotiditis, rubéola, varicela/zóster, fiebre amarilla, rabia, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y fiebre tifoidea.Las vacunas inyectables contra la gripe estacional contienen, por lo general, virus muertos y están permitidas; en cambio, las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, FluMist®) son vacunas de virus vivos atenuados y no están permitidas.
7. Participación activa o pasada en un estudio de un fármaco en investigación o uso de un dispositivo en investigación en las cuatro semanas previas a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.
8. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de tratamiento sistémico con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de prednisona o un equivalente) o cualquier otra forma de tratamiento inmunodepresor en los siete días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
9. Presencia de otra neoplasia maligna conocida que está en progresión o que ha necesitado tratamiento activo en los últimos tres años.
10. Presencia de metástasis radiológicamente detectables (aunque sean asintomáticas y/o hayan sido tratadas previamente) en el sistema nervioso central (SNC) y/o de meningitis carcinomatosa, según lo evaluado por el investigador del centro y la revisión radiológica.
11. Hipoacusia audiométrica de grado ¿ 2.
12. Presencia de una neuropatía de grado ¿ 2.
13. Presencia de una hemorragia de grado 3-4 debida a la neoplasia maligna subyacente.
14. El participante se ha sometido a una intervención de cirugía mayor y no se ha recuperado debidamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de la aleatorización.
15. Recepción de un alotrasplante de órgano sólido o tejidos previo.
16. Presencia de hipersensibilidad grave (grado ¿ 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus, a la RT o a cisplatino o a sus análogos.
17. Presencia de una enfermedad autoinmunitaria activa que ha precisado tratamiento sistémico (es decir, fármacos modificadores de la enfermedad, corticoides o inmunodepresores) en los dos últimos años. El tratamiento de reposición (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticoides en dosis fisiológicas por insuficiencia suprarrenal o hipofisaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y se permitirá su uso.
18. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que precisó la administración de esteroideso presencia de una neumonitis activa.
19. Presencia de una infección activa que precisa tratamiento sistémico.
20. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).No es necesario realizar pruebas de VIH a menos que lo exijan las autoridades sanitarias locales.
21. Antecedentes o seropositividad para hepatitis B (reactividad para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]) o hepatitis C activa (se detecta ARN del virus de la hepatitis C [VHC] [cualitativo]).
22. Antecedentes o datos presentes de cualquier proceso, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador responsable del tratamiento, podría confundir los resultados del estudio, dificultar la participación durante la totalidad del estudio o motivar que la participación no sea lo más conveniente para el participante.
23. Presencia de un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que pueda dificultar el cumplimiento de los requisitos del estudio.
24. Embarazo, período de lactancia o intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del estudio, desde la visita de selección hasta 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES 1. Tasa de Respuesta Anatomopatológica: definida como el hecho de que un participante presente ¿ 10 % de tumor viable en el tejido tumoral extirpado
2. Supervivencia Sin Episodios: definida como el tiempo transcurrido entre la fecha de aleatorización y la fecha del primer registro de cualquiera de los episodios siguientes: progresión radiológica de la enfermedad conforme a los Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), versión 1.1, según la RCIE; recidiva local o a distancia (para tratamiento adyuvante).

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Supervivencia Global definida como el tiempo transcurrido entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa.
2 Anatomopatológica definida como el hecho de que un participante no presente tejido tumoral viable en el seno de lesiones macroscópicas enviadas y evaluadas en su totalidad.
3. Variación con respecto al momento basal de las puntuaciones de calidad de vida y síntomas mediante las escalas de estado de salud general/calidad de vida (apartados 29 y 30) del cuestionario QLQ-C30 de la EORTC y las escalas de varios apartados sobre la deglución (apartados 35-38), el habla (apartados 46, 53-54) y el dolor (apartados 31-34) del cuestionario QLQ-H&N35 de la EORTC
4 Participantes que presenten acontecimientos adversos (AA)
5. Participantes que suspendan el tratamiento con el fármaco del estudio por Acontencimiento Adverso.

OBJETIVO PRINCIPAL 1.Comparar la tasa de respuesta anatomopatológica importante (RAPi), evaluada por el anatomopatólogo central en el momento de la cirugía definitiva, entre los participantes que reciban tratamiento neoadyuvante con pembrolizumab y los que no lo hagan.
2.Comparar la SSE, evaluada mediante una RCIE, entre los participantes que reciban tratamiento neoadyuvante con pembrolizumab y pembrolizumab con RT ± cisplatino como tratamiento adyuvante y los que solo reciban RT ± cisplatino como tratamiento adyuvante.

OBJETIVO SECUNDARIO 1.Comparar la SG entre los participantes que reciban tratamiento neoadyuvante con pembrolizumab y pembrolizumab con RT ± cisplatino como tratamiento adyuvante y los que solo reciban RT ± cisplatino como tratamiento adyuvante.
2.Evaluar la tasa de respuesta completa anatomopatológica (RCap) evaluada por el anatomopatólogo central en el momento de la cirugía definitiva.
3.Evaluar puntuaciones de estado de salud general/calidad de vida mediante el cuestionario de calidad de vida de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (QLQ)-C30, así como puntuaciones de síntomas relacionados con la deglución, el habla y dolor mediante el cuestionario de calidad de vida específico de la cabeza y el cuello (QLQ-H&N35) de la EORTC.
4.Determinar la seguridad y la tolerabilidad de pembrolizumab como tratamiento neoadyuvante y en combinación con RT ± cisplatino como tratamiento adyuvante.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 27 meses y 36 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 27 , 36 y 48 Meses.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 600.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 22/01/2018. FECHA AUTORIZACIÓN 19/01/2018. FECHA DICTAMEN 12/01/2018. FECHA INICIO PREVISTA 01/01/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 22/01/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive, P.O. Box 100 08889-0100 Whitehouse Station, New Jersey. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: Hospital Universitari Vall d'Hebron

NOMBRE CENTRO Hospital Universitari Vall d'Hebron. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncología.

CENTRO 2: Institut Català d'Oncologia Badalona (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia Badalona (ICO). LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 3: Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO). LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 9. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncologia Medica.

CENTRO 4: HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL VIRGEN DEL ROCÍO. LOCALIDAD CENTRO Sevilla. PROVINCIA SEVILLA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 1. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA 13. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncologia.

CENTRO 6: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO. LOCALIDAD CENTRO Santiago de Compostela. PROVINCIA A CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA 12. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Oncologia.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: CISPLATIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Cisplatin Teva. DETALLE 7 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS CISPLATIN. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: CISPLATIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Cisplatin Accord. DETALLE 7 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS CISPLATIN. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 3: PEMBROLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO MK-3475. DETALLE 1 year. PRINCIPIOS ACTIVOS PEMBROLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.

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