Ensayo clínico aleatorizado de fase III de pembrolizumab (MK-3475) frente a paclitaxel, docetaxel o vinflunina en sujetos con cáncer urotelial metastásico recidivante o progresivo.

Fecha: 2014-11. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-002009-40.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO MK-3475 frente a paclitaxel, Docetaxel o vinflunina con cáncer urotelial metastásico.

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo clínico aleatorizado de fase III de pembrolizumab (MK-3475) frente a paclitaxel, docetaxel o vinflunina en sujetos con cáncer urotelial metastásico recidivante o progresivo.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de vejiga.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer urotelial metastásico o localmente avanzado/irresecable que ha
recidivado o progresado después de la quimioterapia basada en
compuestos de platino.

CRITERIOS INCLUSIÓN Los sujetos masculinos y femeninos de al menos 18 años de edad con cáncer recurrente / metastásica progresiva urotelial serán inscritos en esta prueba.
1. Estar dispuesto a otorgar su consentimiento/asentimiento informado
por escrito para el ensayo y ser capaz de hacerlo. El sujeto también
podrá otorgar su consentimiento o asentimiento para la investigación
biomédica futura. No obstante, podrá participar en el ensayo principal
sin necesidad de participar en el subestudio de investigación biomédica
futura.
2. Tener una edad mínima de 18 años el día de la firma del
consentimiento informado.
3. Tener un diagnóstico histológica o citológicamente confirmado de
cáncer urotelial de pelvis renal, uréteres, vejiga o uretra. Se permite una
histología de células de transición o mixta transicional/atransicional,
pero el carcinoma de células de transición debe ser la histología
predominante. Quedan excluidos los sujetos con cáncer no urotelial de
las vías urinarias.
4. Haber presentado progresión o recidiva del cáncer urotelial después
de un tratamiento de primera línea con compuestos de platino
(cisplatino o carboplatino):
a. Haber recibido un tratamiento de primera línea con compuestos de
platino en una situación metastásica o de cáncer avanzado localmente
inoperable;
b. Haber recibido tratamiento adyuvante con compuestos de platino tras
la cistectomía de un cáncer urotelial con invasión muscular localizada,
que ha recidivado/progresado ?12 meses después de la conclusión del
tratamiento.
c. Haber recibido tratamiento neoadyuvante con compuestos de platino
previo a la cistectomía de un cáncer urotelial con invasión muscular
localizada, que ha recidivado/progresado ?12 meses después de la
conclusión del tratamiento.
5. Haber recibido a lo sumo dos líneas previas de quimioterapia
sistémica para tratar el cáncer urotelial. Los pacientes cuyo tratamiento
más reciente haya sido una pauta sin compuestos de platino después de
la progresión/recidiva posterior a una pauta basada en compuestos de
platino (es decir, tercera línea de tratamiento) son elegibles si han
experimentado progresión/recidiva durante el tratamiento más reciente.
6. Haber facilitado tejido para efectuar un análisis de biomarcadores a
partir de una muestra de tejido de archivo o una biopsia reciente, con
aguja gruesa o por escisión, de una lesión tumoral no irradiada
previamente. Es preferible una biopsia reciente, pero no es obligatoria si
se dispone de tejido de archivo adecuado para el análisis. La idoneidad
de la muestra de biopsia reciente o de archivo para el análisis de
biomarcadores deben ser confirmadas por el laboratorio central durante el periodo de selección antes de la inscripción.
7. Que presenten enfermedad mensurable según los criterios RECIST
1.1, conforme a lo determinado por el investigador/radiólogo del centro.
Las lesiones tumorales ubicadas en una zona previamente irradiada se
consideran mensurables siempre que se haya demostrado progresión en
dichas lesiones.
8. Tener un estado funcional de 0, 1 o 2 en la Escala del estado funcional
del ECOG, determinado en los 10 días anteriores al inicio del tratamiento.
Los pacientes con nivel 2 del estado funcional del ECOG deben tener una
concentración de hemoglobina ?10 g/dl, no presentar metástasis
hepáticas y haber recibido la última dosis de la última pauta de
quimioterapia 3 meses (90 días) antes de la inclusión.
9. Demostrar una función orgánica adecuada según se define en la tabla
1 del protocolo, todos los análisis de selección deben practicarse en los 10 días
anteriores al inicio del tratamiento.
10. Las mujeres con capacidad de procrear deberán tener una prueba
de embarazo en orina o en suero negativa en las 72 horas anteriores a la
administración de la primera dosis de la medicación del estudio. Cuando
el resultado de la prueba en orina sea positivo o no pueda confirmarse
que es negativo, será necesario hacer una prueba de embarazo en suero.
11. Las mujeres con capacidad de procrear deberán estar dispuestas a
utilizar dos métodos anticonceptivos, estar esterilizadas
quirúrgicamente o abstenerse de mantener relaciones heterosexuales
durante todo el estudio y durante 120 días después de recibir la última
dosis de pembrolizumab o 180 días después de la última dosis de paclitaxel, docetaxel o vinflunina (Referencia Sección 5.7.2). Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o no han estado libres de la menstruación durante> 1 año
12. Los varones deberán aceptar utilizar un método anticonceptivo
adecuado desde la administración de la primera dosis del tratamiento del
estudio hasta 120 días después de la última dosis de pembrolizumab (MK-3475) o 180 días después de la última dosis de paclitaxel, docetaxel o vinflunina.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Padece una enfermedad susceptible de tratamiento local administrado con intención curativa.
2. Está participando o ha participado en un estudio de un fármaco o dispositivo en investigación en las 4 semanas anteriores a la administración de la primera dosis del tratamiento del ensayo.
tratamiento del ensayo.
3. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo corticoterapia sistémica o algún tipo de tratamiento inmunodepresor en los 7 días anteriores a la administración de la primera dosis del tratamiento del ensayo. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides podrá autorizarse previa consulta con el promotor.
4. Ha recibido un anticuerpo monoclonal (mAb) antineoplásico previo en las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, a un grado ? 1 o al valor basal) de los acontecimientos adversos provocados por los fármacos administrados más de 4 semanas antes.
5.Ha recibido quimioterapia previa, un tratamiento dirigido con moléculas pequeñas o radioterapia en las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, a un grado ? 1 o al valor basal) de los acontecimientos adversos provocados por un fármaco administrado anteriormente.
6. Presenta otro tumor maligno conocido que esté en progresión o necesite tratamiento activo. Son excepciones el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel que haya recibido un tratamiento potencialmente curativo o el cáncer de cuello uterino in situ. Una historia de cáncer de próstata identificado incidentalmente después de la cistoprostatectomía del cáncer de vejiga se considera aceptable, siempre que se cumplan los criterios siguientes: Estadio T2N0M0 o inferior; Puntuación de Gleason ? 6, PSA indetectable.
7. Presenta metástasis activas en el sistema nervioso central (SNC) o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas con anterioridad podrán participar siempre que se encuentren estables (sin signos de progresión en los estudios de imagen durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento
8. Enfermedad autoinmune activa que precisó tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o una historia documentada de enfermedad autoinmune clínicamente intensa, o un síndrome que requiera tratamiento sistémico o inmunodepresor. Son excepciones a esta regla los sujetos con vitiligo, diabetes de tipo I o asma/atopia infantil resueltas. No se excluirá del estudio a los sujetos que necesiten un uso intermitente de broncodilatadores, esteroides inhalados o inyecciones locales de esteroides. Tampoco se excluirá del ensayo a los sujetos con hipotiroidismo que se encuentren estables con un tratamiento de sustitución hormonal o que presenten síndrome de Sjogren.
9. Presencia de cardiopatía activa, definida como:
a. Infarto de miocardio o angina de pecho inestable en los 6 meses anteriores a la primera administración del tratamiento del estudio.
b. Antecedentes de arritmia ventricular grave (taquicardia ventricular o fibrilación ventricular), bloqueo auriculoventricular de grado alto u otras arritmias cardíacas que requieran medicación antiarrítmica (excepto la fibrilación auricular que está bien controlada con la medicación antiarrítmica); antecedentes de prolongación del intervalo QT.
c. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o superior según la New York Heart Association (NYHA), o fracción de eyección del ventrículo izquierdo <40 %.
10. Signos de enfermedad pulmonar intersticial o de neumonitis no infecciosa activa.
11. Presenten una infección activa con necesidad de tratamiento sistémico.
12. Antecedentes de reacciones intensas de hipersensibilidad (exantema/eritema generalizado, hipotensión, broncoespasmo, angioedema o anafilaxis) ante paclitaxel u otros fármacos formulados con aceite de ricino polioxietilenado, ante docetaxel u otros medicamentos formulados con polisorbato 80 o ante vinflunina u otros alcaloides de la vinca.
13. Necesidad de tratamiento continuado con medicamentos que son inhibidores potentes de las enzimas CYP3A4
14. Tengan antecedentes o datos actuales de cualquier trastorno, tratamiento o anomalía analítica que, en opinión del investigador, pueda confundir los resultados del ensayo, afectar a la participación del sujeto durante todo el ensayo o hacer que la participación no sea lo más conveniente para el sujeto.
15. Presenten un trastorno psiquiátrico o por abuso de sustancias que pueda interferir en la colaboración con los requisitos del ensayo.
16.Está embarazada o en período de lactancia o tiene intención de concebir o engendrar un hijo durante el período previsto del ensayo, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
17.Tratamiento previo con un fármaco anti PD 1 o anti PD L1, o con un fármaco dirigido contra otro receptor del linfocito T coinhibidor (como CTLA 4, OX 40 o CD137).
Leer en el protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES (1) Objetivo: Evaluar la supervivencia global (SG) en sujetos con cáncer
urotelial metastásico o localmente avanzado o irresecable que ha
recidivado o progresado después de la quimioterapia basada en
compuestos de platino (cáncer urotelial metastásico recidivante/progresivo) cuando reciben tratamiento con pembrolizumab (MK 3475) en comparación con paclitaxel, docetaxel o vinflunina.
(2) Objetivo: Evaluar la supervivencia sin progresión (SSP) según los
criterios RECIST 1.1, conforme a lo determinado en una revisión
radiológica independiente, en los sujetos con cáncer urotelial
metastásico recidivante/progresivo tratados con pembrolizumab (MK
3475) en comparación con paclitaxel, Docetaxel o vinflunina.

VARIABLES SECUNDARIAS (1)Objetivo: Evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad de pembrolizumab (MK 3475) en los sujetos con cáncer urotelial metastásico recidivante/progresivo.
(2) Objetivo: Evaluar la SSP según los criterios RECIST 1.1 modificados,
conforme a lo determinado en una revisión radiológica independiente, en
los sujetos con cáncer urotelial metastásico recidivante/progresivo
tratados con pembrolizumab (MK 3475) en comparación con paclitaxel, Docetaxel o vinflunina.
(3)Objetivo: Evaluar la tasa de respuesta objetiva (TRO) según los criterios RECIST 1.1, conforme a lo determinado en una revisión radiológica independiente, en los sujetos con cáncer urotelial metastásico recidivante/progresivo tratados con pembrolizumab (MK 3475) en comparación con paclitaxel, Docetaxel o vinflunina.
(4)Objetivo: Evaluar la tasa de respuesta objetiva (TRO) según los criterios RECIST 1.1 modificados, conforme a lo determinado en una revisión radiológica independiente, en los sujetos con cáncer urotelial metastásico recidivante/progresivo tratados con pembrolizumab (MK 3475) en comparación con paclitaxel,Docetaxel o vinflunina.
(5)Objetivo: Evaluar la duración de la respuesta según los criterios RECIST 1.1, conforme a lo determinado en una revisión radiológica independiente, en los sujetos con cáncer urotelial metastásico recidivante/progresivo tratados con pembrolizumab (MK 3475) en comparación con paclitaxel, Docetaxel o vinflunina.
(6)Objetivo: Evaluar la SSP, la SG y la TRO en un subgrupo de pacientes con un nivel elevado de expresión de PD L1 y cáncer urotelial metastásico recidivante/progresivo tratados con pembrolizumab (MK 3475) en comparación con paclitaxel, Docetaxel o vinflunina.

OBJETIVO PRINCIPAL (1) Objetivo: Evaluar la supervivencia global (SG) en sujetos con cáncer urotelial metastásico o localmente avanzado o irresecable que ha recidivado o progresado después de la quimioterapia basada en compuestos de platino (cáncer urotelial metastásico recidivante/progresivo) cuando reciben tratamiento con pembrolizumab (MK 3475) en comparación con paclitaxel, Docetaxel o vinflunina.
(2) Objetivo: Evaluar la supervivencia sin progresión (SSP) según los criterios RECIST 1.1, conforme a lo determinado en una revisión radiológica independiente, en los sujetos con cáncer urotelial metastásico recidivante/progresivo tratados con pembrolizumab (MK 3475) en comparación con paclitaxel, Docetaxel o vinflunina.

OBJETIVO SECUNDARIO Evaluar el perfil de seguridad y tolerabilidad de pembrolizumab (MK 3475) en los sujetos con cáncer urotelial metastásico recidivante/progresivo.
Evaluar la SSP según los criterios RECIST 1.1 modificados, conforme a lo determinado en una revisión radiológica independiente, en los sujetos con cáncer urotelial metastásico recidivante/progresivo tratados con pembrolizumab (MK 3475) en comparación con paclitaxel, docetaxel o vinflunina.
Evaluar la tasa de respuesta objetiva (TRO) según los criterios RECIST 1.1, conforme a lo determinado en una revisión radiológica independiente, en los sujetos con cáncer urotelial metastásico recidivante/progresivo tratados con pembrolizumab (MK 3475) en comparación con paclitaxel, docetaxel o vinflunina.
Evaluar la SSP, la SG y la TRO en un subgrupo de pacientes con un nivel elevado de expresión de PD L1 y cáncer urotelial metastásico recidivante/progresivo tratados con pembrolizumab (MK 3475) en comparación con paclitaxel, docetaxel o vinflunina.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN La SG El tiempo transcurrido entre la aleatorización y la muerte por cualquier causa. Los pacientes cuyo fallecimiento no se haya confirmado en el momento del análisis final se censurarán en la fecha del último seguimiento. SSP El tiempo transcurrido entre la aleatorización y la primera progresión documentada de la enfermedad según los criterios RECIST 1.1, conforme a lo determinado en una revisión radiológica independiente y con enmascaramiento, o la muerte por cualquier causa, lo que suceda antes.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN La SG El tiempo transcurrido entre la aleatorización y la muerte por
cualquier causa. Los pacientes cuyo fallecimiento no se haya confirmado
en el momento del análisis final se censurarán en la fecha del último
seguimiento. SSP El tiempo transcurrido entre la aleatorización y la
primera progresión documentada de la enfermedad según los criterios
RECIST 1.1, conforme a lo determinado en una revisión radiológica
independiente y con enmascaramiento, o la muerte por cualquier causa,
lo que suceda antes.

JUSTIFICACION El término cáncer urotelial (de células de transición) describe un conjunto de tumores que surgen en el endotelio urotelial que forma parte de la vejiga, la pelvis renal, los uréteres y la uretra. La incidencia mundial del cáncer de vejiga supera los 300.000 casos al año, lo que lo sitúa como el séptimo cáncer más frecuente en todo el mundo. El pronóstico de los sujetos con cáncer urotelial que ha recidivado o progresado después de la quimioterapia basada en compuestos de platino es en general desfavorable. En la mayoría de los casos la supervivencia global es de 7 a 9 meses y la supervivencia sin progresión de 3 a 5 meses.
La finalidad de este estudio es evaluar la seguridad y la eficacia del fármaco del estudio de investigación, pembrolizumab (MK3475), en comparación con paclitaxel, docetaxel o vinflunina, para tratar el cáncer urotelial metastásico recidivante o progresivo.
La hipótesis es que Pembrolizumab (MK 3475) prolonga la supervivencia global (SG) y la supervivencia sin progresión (SSP) en los sujetos con cáncer urotelial metastásico recidivante/progresivo en comparación con el tratamiento habitual (paclitaxel, docetaxel o vinflunina).

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 470.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 12/11/2014. FECHA DICTAMEN 10/12/2015. FECHA INICIO PREVISTA 15/10/2014. FECHA INICIO REAL 28/11/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 30/07/2018. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 01/10/2015.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive, PO Box 100 08889-0100 Whitehouse Station, NJ. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 91 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

CENTRO 4: FUNDACIÓN INSTITUTO VALENCIANO DE ONCOLOGÍA

CENTRO 5: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: Pembrolizumab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Pembrolizumab. CÓDIGO 1374853-91-4. DETALLE It is estimated at 36 months. PRINCIPIOS ACTIVOS Pembrolizumab. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: VINFLUNINE DITARTRATE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Javlor(R). NOMBRE CIENTÍFICO Vinflunine. DETALLE It is estimated at 36 months. PRINCIPIOS ACTIVOS VINFLUNINE DITARTRATE. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01CA05 - VINFLUNINA.

MEDICAMENTO 3: Docetaxel

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Docetaxel. NOMBRE CIENTÍFICO Docetaxel. DETALLE It is estimated at 4 months. PRINCIPIOS ACTIVOS Docetaxel. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01CD02 - DOCETAXEL.

MEDICAMENTO 4: VINFLUNINE DITARTRATE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Javlor(R). NOMBRE CIENTÍFICO Vinflunine. DETALLE It is estimated at 4 months. PRINCIPIOS ACTIVOS VINFLUNINE DITARTRATE. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01CA05 - VINFLUNINA.

MEDICAMENTO 5: PACLITAXEL

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Paclitaxel. NOMBRE CIENTÍFICO Paclitaxel. DETALLE It is estimated at 4 months. PRINCIPIOS ACTIVOS PACLITAXEL. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01CD01 - PACLITAXEL.

Fuente de datos: REEC.