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Estudio de fase 2b, abierto y de un solo grupo para evaluar la farmacocinética, la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de letermovir en participantes pediátricos desde el nacimiento hasta menos de 18 años con riesgo de sufrir infección y/o enfermedad por CMV después de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH).

Fecha: 2019-08. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-001326-25.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO LET para la prevención de la infección/enfermedad por CMV en receptores pediátricos de un TCMH.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades víricas [C02].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase 2b, abierto y de un solo grupo para evaluar la farmacocinética, la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de letermovir en participantes pediátricos desde el nacimiento hasta menos de 18 años con riesgo de sufrir infección y/o enfermedad por CMV después de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH).

INDICACIÓN PÚBLICA La infección y la enfermedad por CMV (citomegalovirus humano) a veces se desarrollan en receptores de TCMH (trasplante de células madre hematopoyéticas).

INDICACIÓN CIENTÍFICA Infección por citomegalovirus (CMV) en receptores de (TCMH) alogénicos pediátricos.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Todos los participantes del grupo de edad 1 deberán tener un estado serológico positivo documentado respecto al CMV (seropositividad de IgG contra el CMV) en cuanto al receptor (R+).
Los participantes de los grupos de edad 2 y 3 deberán tener un estado serológico positivo documentado respecto al CMV (seropositividad de IgG contra el CMV) en cuanto al receptor (R+) y/o el donante (D+) en el momento de la selección.
2. Ser el receptor de un primer TCMH alogénico (trasplante de médula ósea, de células madre de sangre periférica o de sangre de cordón).
3. Tener un valor indetectable de ADN del CMV en una muestra de plasma o sangre completa obtenida en los 5 días previos a la inclusión.
4. Encontrarse en los 28 días posteriores al TCMH en el momento de la inclusión.
5. Edad comprendida entre el nacimiento y menos de 18 años en el momento de firmar el consentimiento/asentimiento informado.
6. Una mujer podrá participar en el estudio si no está embarazada (véase el apéndice 5), no está amamantando y cumple al menos una de las condiciones siguientes :
a. No es una mujer en edad fértil (MEF), según la definición del apéndice 5.
O
b. Es una MEF que se compromete a seguir las normas relativas a métodos anticonceptivos indicadas en el apéndice 5 durante el período de tratamiento y hasta, como mínimo, 28 días después de la última dosis de la intervención del estudio.
7. El representante legal del participante otorga su consentimiento informado por escrito para el estudio y, cuando proceda, el participante otorga su asentimiento informado por escrito. El representante legal del participante también podrá otorgar su consentimiento para investigaciones biomédicas futuras (IBF, Future Biomedical Research). No obstante, el participante podrá participar en el estudio principal sin necesidad de hacerlo en las investigaciones biomédicas futuras.
8. Los participantes en el conjunto A de los grupos de edad 1 y 2 deberán ser capaces de tomar (según la evaluación del investigador) comprimidos o el granulado oral de LET (por vía oral o por sonda G/NG), siempre que no presenten ningún trastorno que pueda interferir en la absorción de la medicación oral (por ejemplo, vómitos, diarrea o trastorno de malabsorción) desde el día de la inclusión y hasta que se complete la obtención intensiva de muestras para farmacocinética en estos conjuntos (visita del día 7.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Recepción de un TCMH alogénico previo. (Se acepta la recepción de un TCMH autólogo previo).
2.Antecedentes de enfermedad orgánica por CMV en los 6 meses previos a la inclusión.
3.Datos de viremia por CMV en cualquier momento desde la firma del consentimiento informado o el procedimiento de TCMH, lo que ocurra antes, hasta el momento de inclusión.
4.Hipersensibilidad supuesta o confirmada a alguno de los componentes activos o inactivos de las formulaciones de LET.
5.Insuficiencia hepática grave (definida como clase C de Child-Pugh en los 5 días previos a la inclusión.
6.Concentración sérica de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o de bilirrubina total > 2,5 veces el LSN en los 5 días previos a la inclusión.
7.Recibe hemodiálisis o tiene insuficiencia renal terminal con un aclaramiento de creatinina ¿ 10 ml/min, calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault (en los participantes ¿ 12 años) o ¿ 10 ml/min/1,73 m2 mediante la ecuación de Schwartz modificada (en los participantes < 12 años) utilizando la creatinina sérica en los 5 días previos a la inclusión
8.Insuficiencia hepática moderada E insuficiencia renal moderada o grave.
9.Presencia de una infección no controlada el día de la inclusión.
10.Necesidad de ventilación mecánica o presencia de inestabilidad hemodinámica en el momento de la inclusión.
11.Resultados positivos documentados de anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (Ac-VIH) en cualquier momento antes de la inclusión o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (Ac-VHC) y con ácido ribonucleico (ARN) del VHC o antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) detectable en los 90 días previos a la inclusión.
12.Presencia de tumores sólidos malignos activos, a excepción de cáncer basocelular o espinocelular de piel o que la enfermedad se encuentre en tratamiento (por ejemplo, linfoma).
13.Trastornos cardíaco preexistente a) por el que el paciente está recibiendo tratamiento en la actualidad, b) que ha precisado hospitalización en los 6 últimos meses o c) que cabe esperar que reaparezca durante el ensayo. Algunos ejemplos de trastornos cardíacos preexistentes que impedirían la inclusión son la fibrilación auricular y el aleteo auricular.
14.Recepción en los 7 días previos a la selección de cualquiera de los tratamientos siguientes :
-Ganciclovir. Valganciclovir.
-Foscarnet. Aciclovir (en dosis superiores a las recomendadas para la profilaxis del VHS/VVZ.
-Valaciclovir (en dosis superiores a las recomendadas para la profilaxis del VHS/VVZ.
-Famciclovir.
15.Recepción en los 30 días previos a la selección de cualquiera de los tratamientos siguientes :
-Cidofovir. Inmunoglobulina contra el CMV.
-Cualquier antiviral/tratamiento biológico contra el CMV en investigación.
-Rifampicina y otros inductores potentes (como fenitoína, carbamazepina, hipérico (Hypericum perforatum), rifabutina y fenobarbital) y moderados (como nafcilina, tioridazina, modafinilo y bosentán).
16.Recepción de letermovir en cualquier momento antes de la inclusión en este estudio.
17.Participación actual o previa en un estudio sobre un compuesto o dispositivo experimental no aprobado en los 28 días, o el equivalente a 5 semividas del compuesto experimental (excepto anticuerpos monoclonales), lo que suponga más tiempo, previos a la administración inicial en este estudio. Los posibles participantes tratados previamente con un anticuerpo monoclonal podrán participar tras un período de lavado de 28 días.
18.Participación previa en este estudio o en cualquier otro estudio de LET.
19.Participación previa o actual en un estudio que suponga la administración de una vacuna contra el CMV u otro fármaco experimental contra el CMV o participación prevista en un estudio de una vacuna contra el CMV u otro fármaco experimental contra el CMV durante este estudio.
20.Mujeres que estén embarazadas o tengan previsto quedarse embarazadas, estén en período de lactancia o prevean amamantar desde el momento de firmar el consentimiento hasta 28 días después de la última dosis de la intervención del estudio.
21.Participantes que tengan previsto donar óvulos desde el momento de firmar el consentimiento hasta 28 días después de la última dosis de la intervención del estudio.
22.Antecedentes de abuso de drogas o alcohol clínicamente relevante en los 12 meses previos a la selección que pueda interferir con el tratamiento, evaluación o cumplimiento del protocolo del participante, según la evaluación del investigador.
23.Antecedentes o datos actuales de cualquier proceso, tratamiento, anomalía analítica u otra circunstancia que pueda confundir los resultados del estudio, interferir en la participación durante todo el estudio o suponer un riesgo excesivo a criterio del investigador, por lo que no resulta conveniente participar en este estudio.
Leer resto en el Protocolo.

VARIABLES PRINCIPALES 1. Área bajo la curva desde el timpo 0 hasta las 24 horas después de la dosis (AUC0-24) de letermovir en plasma durante la visita de FC intensiva para pacientes que están recibiendo formulación oral.
2. Máxima concentración (Cmax) de letermovir en plasma durante la visita de FC intensiva para pacientes que están recibiendo formulación intravenosa (IV)
3. Concentración mínima de letermovir observada antes de la siguiente dosis (Cmin) durante la visita de FC intensiva para pacientes que están recibiendo formulación oral.
4. Área bajo la curva desde el timpo 0 hasta las 24 horas después de la dosis (AUC0-24) de letermovir en plasma durante la visita de FC intensiva para pacientes que están recibiendo formulación intravenosa.
5. Concentración de letermovir en plasma al final de la infusión (Cfdi) en los que reciban la formulación IV.
6. Concentración mínima de letermovir en plasma observada antes de la siguiente dosis (Cmin) durante la visita de FC intensiva para pacientes que están recibiendo la formulación IV.
7. Concentración mínima de letermovir en plasma observada antes de la siguiente dosis (Cmin) durante la visita de FC esporádica para pacientes que están recibiendo la formulación oral.
8. Concentración mínima de letermovir en plasma observada antes de la siguiente dosis (Cmin) durante la visita de FC esporádica para pacientes que están recibiendo la formulación IV.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Porcentaje de participantes con un o más Acontecimientos Adversos (AA).
2. Porcentaje de participantes que discontinuaron de la medicación del estudio por un AA.
3. Porcentaje de participantes con infección clínicamente significativa por CMV (iCS-CMV) hasta la semana 14 después del transplante.
4. Porcentaje de participantes con iCS-CMV hasta la semana 24 después del transplante.
5. Puntuación en una escala de palatabilidad en pacientes que reciben granulado oral.

OBJETIVO PRINCIPAL Evaluar la farmacocinética de letermovir en participantes pediátricos agrupados por edades.

OBJETIVO SECUNDARIO A) Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento con letermovir hasta la semana 48 después del trasplante basándose en la proporción de participantes con acontecimientos adversos.
B) Evaluar la eficacia de letermovir en la prevención de la infección clínicamente significativa por CMV hasta las semanas 14 (aproximadamente 100 días) y 24 (aproximadamente 6 meses) después del trasplante.
C) Evaluar la palatabilidad y la aceptabilidad del tratamiento con letermovir en granulado oral.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1. Día 7: antes de la dosis, 1, 2. 5, 8 y 24 horas después de la dosis
2. Día 7: Pre-dosis.
3.Semanas 2-14, después de 5 días consecutivos de administración de la formulación IV: Pre-dosis, 1, 2. 5, 8 y 24 horas después de la dosis.
4.Semanas 2-14, después de 5 días consecutivos de administración de la formulación IV: 1 hora después de la dosis
5.Semanas 2-14, después de 5 días consecutivos de administración de la formulación IV: Pre-dosis
6. Semanas 2, 4, 6, 8, 12, 14: antes de la dosis.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1. Hasta la semana 48 despues del trasplante
2. Hasta la semana 14 despues del trasplante
3. Durante la semana 14 despues del trasplante
4. Durante la semana 24 despues del trasplante
5. En el primer y octavo día de administración de la formulación oral (hasta la semana 14 después del trasplante).

JUSTIFICACION Los participantes serán pediátricos (desde el nacimiento hasta los 18 años) que han recibido un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) y con riesgo de sufrir infección y/o enfermedad por citomegalovirus (CMV).

El objetivo de este estudio es:
• Determinar cómo absorbe y degrada su organismo el letermovir (LET o MK-8228) [lo que también se conoce como análisis farmacocinético (FC)].
• Evaluar la seguridad y en el grado en que tolera el LET.
• Comprobar si el LET es capaz de prevenir la infección y la enfermedad por citomegalovirus (CMV) después de recibir un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH).

Se trata de un estudio de investigación para evaluar el fármaco del estudio, LET, que ha sido aprobado en Estados Unidos y en otros países para su uso en adultos que han recibido un TCMH alogénico para la prevención de la infección y la enfermedad por CMV. Aún no se ha aprobado en el caso de menores que han recibido un TCMH alogénico.

Todos los pacientes recibirán el LET. Según su edad y sus necesidades específicas, podrá recibir el LET de una o más de las siguientes maneras:
• LET por vía oral en forma de comprimidos.
• LET por vía oral en forma de granulado mezclado con alimentos blandos.
• LET en forma de granulado a través de una sonda gástrica o nasogástrica (a través del estómago o la nariz).
• LET administrado mediante una aguja en una vena (infusión intravenosa (IV)).

Tanto el participante como el médico del estudio sabrán lo que recibirá.

El participante permanecerá en el estudio unas 50 semanas (se incluye un periodo de selección inicial) y acudirá al centro del estudio unas 21 veces. Se realizarán tres visitas adicionales por vía telefónica.
En el estudio participarán unos 60 pacientes.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS Si. PREESCOLAR Si. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 60.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO Si. PROFILAXIS Si. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 13/08/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 13/08/2019. FECHA DICTAMEN 13/03/2019. FECHA INICIO PREVISTA 08/07/2019. FECHA INICIO REAL 08/06/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 11/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. DOMICILIO PROMOTOR One Merck Drive P.O. Box 100 08889-0100 Whitehouse Station, New Jersey. PERSONA DE CONTACTO Merck Sharp & Dohme de España S.A. - Investigación Clínica. TELÉFONO +34 911 3210600. FAX +34 91 3210590. FINANCIADOR Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Trasplante. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 13/08/2019. FECHA ACTIVACIÓN 08/06/2020.

CENTRO 2: COMPLEJO UNIVERSITARIO LA PAZ

NOMBRE CENTRO COMPLEJO UNIVERSITARIO LA PAZ. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO Onco Hematología Pediátrica. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 13/08/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Oncología y Hematologia Pediatrica. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 13/08/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Pediatria Unidad TPH. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 13/08/2019.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: LETERMOVIR

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN PREVYMIS (Letermovir). DETALLE 14 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS LETERMOVIR. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO Si. ATC -.

MEDICAMENTO 2: LETERMOVIR

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Letermovir. CÓDIGO MK-8228. DETALLE up 14 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS LETERMOVIR. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO Si. ATC -.

MEDICAMENTO 3: LETERMOVIR

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN PREVYMIS (letermovir). DETALLE 14 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS LETERMOVIR. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si. ATC -.

MEDICAMENTO 4: LETERMOVIR

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Letermovir. CÓDIGO MK-8228. DETALLE up to 14 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS LETERMOVIR. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO Si. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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