LBL 2018 - Protocolo de tratamiento cooperativo internacional para niños y adolescentes con linfoma linfoblástico.

Fecha: 2019-03. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2017-001691-39.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO LBL 2018 - Protocolo de tratamiento cooperativo internacional para niños y adolescentes con linfoma linfoblástico.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO LBL 2018 - Protocolo de tratamiento cooperativo internacional para niños y adolescentes con linfoma linfoblástico.

INDICACIÓN PÚBLICA Linfoma linfoblástico.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Linfoma linfoblástico.

CRITERIOS INCLUSIÓN Pacientes que cumplen los siguientes criterios son elegibles para el estudio (criterios de inclusión):
¿nuevamente diagnosticado de linfoma linfoblástico
¿edad <18 años
¿paciente reclutado en un centro participativo
¿consentimiento informado por escrito del paciente (>14 años de edad o según la ley y regulación locales) y los padres para la participación en el ensayo y la transferencia y procesamiento de datos
¿voluntad de los pacientes y del investigador/patólogo de proporcionar cortes/bloques adecuados para la patología (molecular) de referencia y el panel internacional de la patología y/o muestras frescas o frescas y congeladas para la estratificación del grupo de riesgo genético si estas muestras están disponibles después de los procedimientos estándares de diagnóstico.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Pacientes que cumplen los siguientes criterios no son elegibles para el estudio (criterios de exclusión)
¿linfoma linfoblástico como malignidad secundaria
¿condiciones médicas, psiquiátricas o sociales no relacionadas con linfoma e incompatibles con el tratamiento del ensayo, incluidos entre otros
- trasplante de órgano previo
- inmunodeficiencia severa
- síndrome de desmielinización de Charcot-Marie Tooth
- infecciones serias agudas o crónicas, como VIH, virus varicela-zóster y tuberculosis
- infección del tracto urinario, cistitis, obstrucción del tracto urinario, discapacidad renal severa (bilirrubina >3 veces ULN, transaminasas >10 veces ULN)
- insuficiencia miocárdica, arritmias severas
- úlceras de la cavidad oral y enfermedad conocida de úlcera gastrointestinal activa
- hipersensibilidad conocida a cualquier producto medicinal en investigación y a cualquier excipiente (listado en la sección 6.1 del respectivo SmPC).
¿pre-tratamiento de esteroides con ¿1 mg/kg/d para más de dos semanas durante el último mes antes del diagnóstico
¿vacunación con vacunas vivas en las 2 semanas previas a comenzar el tratamiento del protocolo
¿tratamiento iniciado según otro protocolo o pre-tratamiento con fármacos citostáticos
¿participación en otro ensayo clínico que interfiere con el protocolo, excepto el Registro NHL-BFM 2012 y ensayos con diferentes variables analíticas, implicando aspectos de tratamiento de apoyo, lo que puede correr en paralelo con el LBL 2018 sin influenciar el resultado de este ensayo (ej: ensayos con antieméticos, antibióticos, estrategias para apoyo psicosocial, etc.)
¿evidencia de periodo de gestación o lactancia
¿adolescentes sexualmente activos no dispuestos a usar un método anticonceptivo altamente efectivo (índice de Pearl < 1) hasta 12 meses después del final de la terapia citostática.

VARIABLES PRINCIPALES Variables analíticas primarias de aleatorización 1:
Para la cuestión aleatorizada 1 la incidencia acumulada de recaída con implicación del SNC (pCICR) es la variable analítica primaria. El tiempo de recaída es el tiempo desde la aleatorización hasta la primera recaída o la fecha del último seguimiento. Otros eventos serán tenidos en cuenta como eventos competitivos.

Recaída de SNC definido como:
¿¿5/µl células nucleadas en LCR y morfológicamente evidencia inequívoca de linfoblastos
¿LBL probado histológicamente en casos de masa intracraneal sin evidencia de blastos en LCR

Variables analíticas primarias de la aleatorización 2:
Para la cuestión aleatorizada 2 la probabilidad estimada de supervivencia libre de eventos (pSLE) es la variable primaria. La pSLE es el tiempo desde la aleatorización hasta el primer evento o fecha del último seguimiento.

Los siguientes acontecimientos son definidos como un evento:
¿no-respuesta
¿progresión/recaída de la enfermedad
¿malignidad secundaria
¿muerte por cualquier causa.

VARIABLES SECUNDARIAS Las variables analíticas secundarias del ensayo LBL 2018 son las siguientes:
¿supervivencia (pSM) definida como el tiempo desde el diagnóstico hasta la muerte debida a cualquier causa o hasta la fecha del último contacto para pacientes vivos
¿frecuencia media de toxicidad y mortalidad relacionadas con el tratamiento y en elementos específicos del protocolo, brazos aleatorizados y durante el seguimiento
¿frecuencia media de eventos adversos de interés y eventos adversos serios
¿proporción de pacientes evaluables para la estratificación del grupo de riesgo
¿incidencia acumulativa de recaídas en asociación con marcadores moleculares del clasificador genético publicado (mutaciones y deleciones de PTEN, PIK3R1, PIK3CA, KRAS, NRAS, alteraciones en 6q del cromosoma, estado del locus de TRG) y el panel objetivo de marcadores moleculares para T-LBL.
¿incidencia acumulativa de recaídas en asociación con los resultados de la enfermedad mínima residual.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo primario de la primera cuestión aleatorizada abierta para todos los pacientes LBL del core de la cohorte de estudio es evaluar si la incidencia acumulativa de recaídas en el SNC puede ser disminuida mediante la sustitución de prednisona (60mg/m²/d durante 21d + 9d de reducción) (estándar) por dexametasona (10mg/m²/d durante 14d sin reducción) (experimental) en terapia de inducción. El objetivo primario de la segunda cuestión aleatorizada abierta para los pacientes de AR del core de la cohorte de estudio es probar si la probabilidad de pSLE puede ser mejorada por un brazo experimental comparado con el brazo estándar. En el brazo experimental los pacientes reciben 2 dosis adicionales de PEG asparaginasa durante el protocolo Ib* y un protocolo M intensificado consistente en un curso para leucemia linfática aguda de AR, seguido de un curso de dosis elevada estándar de metotrexato, seguido por otro curso intenso para AR-LLA y un segundo curso de dosis elevada estándar de MTX.

OBJETIVO SECUNDARIO Analizaremos:
¿pSLE e incidencia acumulativa de recaída/recaída del SNC comparada con el estudio EURO-LB 02
¿supervivencia media en comparación con el estudio EURO-LB 02
¿mortalidad relacionada con el tratamiento en brazos aleatorizados y comparado con el estudio EURO-LB 02
¿AA y AAG específicos del protocolo o en brazos aleatorizados y durante el seguimiento y comparado con el estudio EURO-LB 02
¿viabilidad y resultados de la estratificación del grupo de riesgo
¿viabilidad de la evaluación de la EMR en niños y adolescentes con LBL
¿identificación de marcadores moleculares pronóstico de T-LBL que pueden ser añadidos al sistema de estratificación del grupo de riesgo en un siguiente ensayo (mutaciones y deleciones de PTEN, PIK3CA, PIK3R1, KRAS, NRAS, alteraciones 6q del cromosoma, estado del locus de TRG y otros marcadores moleculares identificados en el panel de marcadores moleculares de T-LBL).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Análisis provisional:
- Primera aleatorización: se estima ser realizado después de 3 años
- Segunda aleatorización: se estima ser realizado después de 3 y 5 años

Análisis final:
- se estima ser realizado 3 años después de la aleatorización del último paciente.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Análisis final: se estima ser realizado 3 años después de la aleatorización del último paciente.

JUSTIFICACION El linfoma no Hodgkin (LNH) es el cuarto tipo de neoplasia maligna más común en niños y adolescentes. El linfoma linfoblástico (LBL) representa aproximadamente el 25-35% del LNH en la infancia y la adolescencia. Alrededor del 75-80% de los pacientes son diagnosticados con un linfoma linfoblástico de células T (T-LBL) y el 20-25% con un linfoma linfoblástico de células B precursoras (pB-LBL). Ambos subtipos de LBL se tratan de acuerdo con la misma estrategia de tratamiento. Las LBL comparten características morfológicas, inmunofenotípicas y clínicas con la leucemia linfoblástica aguda (LLA).
Aunque la supervivencia libre de eventos a 5 años y la supervivencia general para los pacientes pediátricos con LBL aumentaron sustancialmente durante las últimas décadas, el pronóstico de los pacientes con recaída sigue siendo pobre. Por otro lado, los regímenes de tratamiento intensivo están acompañados por una alta toxicidad con una mortalidad y morbilidad considerables.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR Si. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS No. MAYORES DE 64 No. MENORES DE 18 Si. TOTAL 683.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 13/03/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 12/03/2019. FECHA DICTAMEN 14/02/2019. FECHA INICIO PREVISTA 01/03/2019. FECHA INICIO REAL 28/02/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR University Hospital Münster. DOMICILIO PROMOTOR Albert-Schweitzer Campus 1, Gebäude D5 48149 Münster. PERSONA DE CONTACTO Universitätsklinikum Münster - NHL-BFM study center. TELÉFONO 0049 251 8355696. FAX 0049 251 8343405. FINANCIADOR Stiftung Deutsche Krebshilfe. PAIS Alemania.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 4: HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CRUCES

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DEL ROCÍO

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARIO REGIONAL DE MÁLAGA

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET

CENTRO 10: HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASES

CENTRO 11: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA

CENTRO 12: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

CENTRO 13: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE ALICANTE

CENTRO 14: HOSPITAL DE SANT JOAN DE DÉU.

CENTRO 15: HOSPITAL UNIVERSITARIO CENTRAL DE ASTURIAS

CENTRO 16: COMP. HOSPITALARIO B (ANTIGUO HOSPITAL VIRGEN DEL CAMINO)(*)

CENTRO 17: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN DE LAS NIEVES

CENTRO 18: HOSPITAL UNIVERSITARIO DONOSTIA-DONOSTIA UNIBERTSITATE OSPITALEA

CENTRO 19: HOSPITAL UNIVERSITARIO TORRECÁRDENAS

CENTRO 20: HOSPITAL UNIVERSITARIO VIRGEN MACARENA

CENTRO 21: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

CENTRO 22: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE VIGO

CENTRO 23: HOSPITAL MATERNO INFANTIL

CENTRO 24: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALLADOLID

CENTRO 25: HOSPITAL UNIVERSITARIO MARQUÉS DE VALDECILLA

CENTRO 26: HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO DE SANTIAGO

CENTRO 27: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 28: HOSPITAL VIRGEN DE LA SALUD

CENTRO 29: HOSPITAL UNIVERSITARIO NUESTRA SEÑORA DE CANDELARIA

CENTRO 30: COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO INSULAR-MATERNO INFANTIL

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: VINDESINE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. DETALLE R2 (experimental arm): Course HR-2': d36 and d41. PRINCIPIOS ACTIVOS VINDESINE. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No. ATC L01CA03 - VINDESINA.

MEDICAMENTO 2: TIOGUANINE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. DETALLE Protocol IIb: d36-49. PRINCIPIOS ACTIVOS TIOGUANINE. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No. ATC L01BB03 - TIOGUANINA.

MEDICAMENTO 3: MERCAPTOPURINE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. DETALLE R1 (experimental arm and standard arm): protocol Ib/Ib*: d36-d63.
R2 (standard arm): protocol M: d1-56.
R2 (experimental arm): intensified protocol M: d20-34, d55-69.
During Maintenance: once daily. PRINCIPIOS ACTIVOS MERCAPTOPURINE. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No. ATC L01BB02 - MERCAPTOPURINA.

MEDICAMENTO 4: PEGASPARGASE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. DETALLE R1 (experimental arm and standard arm): protocol Ia: d12 and d26
R2 (Standard arm): protocol Ib: d40
R2 (experimental arm): protocol Ib*: d40, d54, 68. PRINCIPIOS ACTIVOS PEGASPARGASE. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No. ATC L01XX24 - PEGASPARGASA.

MEDICAMENTO 5: CYCLOPHOSPHAMIDE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. DETALLE Protocol Ib or Ib*: d36 + d64
R2 (experimental arm): Course HR-1': d2-4
Protocol IIb: d36. PRINCIPIOS ACTIVOS CYCLOPHOSPHAMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No. ATC L01AA01 - CICLOFOSFAMIDA.

MEDICAMENTO 6: DEXAMETHASONE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. DETALLE R1 (experimental arm): Protocol Ia: d8-d21
R2 (experimental arm): Course HR-1': d1-5, Course HR-2': d36-d40
Protocol IIa: d1-30. PRINCIPIOS ACTIVOS DEXAMETHASONE. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No. ATC H02AB02 - DEXAMETASONA.

MEDICAMENTO 7: CYTARABINE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. DETALLE Protocol Ib or Ib*: d38-41, d45-48, d52-55, d59-62
R2 (experimental arm): Course HR-1': d5
Protocol IIb: d38-41 and d45-48. PRINCIPIOS ACTIVOS CYTARABINE. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No. ATC L01BC01 - CITARABINA.

MEDICAMENTO 8: CYTARABINE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. DETALLE Only in CNS positive patients: at least 19 doses of intrathecal therapy (IT) at distinct points in time during treatment. Initially twice weekly IT until clearance of CSF. PRINCIPIOS ACTIVOS CYTARABINE. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No. ATC L01BC01 - CITARABINA.

MEDICAMENTO 9: DOXORUBICIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. DETALLE Protocol IIa: d8, d15, d22, d29. PRINCIPIOS ACTIVOS DOXORUBICIN. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No. ATC L01DB01 - DOXORUBICINA.

MEDICAMENTO 10: DAUNORUBICIN

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. DETALLE Protocol Ia (experimental arm and standard arm): d8, d15, d22, d29
R2 (experimental arm): HR-2': d40. PRINCIPIOS ACTIVOS DAUNORUBICIN. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No. ATC L01DB02 - DAUNORUBICINA.

MEDICAMENTO 11: IFOSFAMIDE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. DETALLE R2 (experimental arm): HR-2': d37-39. PRINCIPIOS ACTIVOS IFOSFAMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No. ATC L01AA06 - IFOSFAMIDA.

MEDICAMENTO 12: METHOTREXATE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. DETALLE During Maintenance (end of intensive phase of therapy until 24 months total therapy duration calculated from the first day of cytoreductive prephase): once a week. PRINCIPIOS ACTIVOS METHOTREXATE. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No. ATC L01BA01 - METOTREXATO.

MEDICAMENTO 13: METHOTREXATE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. DETALLE On 11 to 20 days during treatment dependent on risk group. PRINCIPIOS ACTIVOS METHOTREXATE. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No. ATC L01BA01 - METOTREXATO.

MEDICAMENTO 14: METHOTREXATE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. DETALLE all patients: on four days during extra-compartment phase. PRINCIPIOS ACTIVOS METHOTREXATE. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No. ATC L01BA01 - METOTREXATO.

MEDICAMENTO 15: PREDNISOLONE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. DETALLE Only in CNS positive patients: at least 19 doses of intrathecal therapy (IT) at distinct points in time during treatment. Initially twice weekly IT until clearance of CSF. PRINCIPIOS ACTIVOS PREDNISOLONE. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No. ATC H02AB06 - PREDNISOLONA.

MEDICAMENTO 16: PREDNISONE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. DETALLE R1 (Standard arm): Protocol Ia: d1-d37 (including two days of tapering in protocol Ib/Ib*)
R1 (experimental arm): Protocol Ia: d1-d7. PRINCIPIOS ACTIVOS PREDNISONE. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No. ATC H02AB07 - PREDNISONA.

MEDICAMENTO 17: VINCRISTINE

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. DETALLE R1 (experimental arm and standard arm): d8, d15, d22, d29
R2 (experimental arm): Course HR-1': d1 and d6
Protocol IIa: d8, d15, d22, d29. PRINCIPIOS ACTIVOS VINCRISTINE. FORMA FARMACÉUTICA Not indicated. HUÉRFANO No. ATC L01CA02 - VINCRISTINA.

Fuente de datos: REEC.