Estudio clínico de fase III, aleatorizado, abierto y multicéntrico para comparar isatuximab (SAR650984) en combinación con lenalidomida y dexametasona con respecto a lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple asintomático de alto riesgo.

Fecha: 2020-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-003139-47.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Isatuximab en combinación con lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple asintomático de alto riesgo.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio clínico de fase III, aleatorizado, abierto y multicéntrico para comparar isatuximab (SAR650984) en combinación con lenalidomida y dexametasona con respecto a lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple asintomático de alto riesgo.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Mieloma múltiple asintomático.

CRITERIOS INCLUSIÓN - El participante que sea diagnosticado con MMa en un plazo de 5 años (según los criterios del IMWG) se definirá domo proteína M en suero ¿30 g/L, o proteína M en orina ¿500 mg/24 horas o ambos, y/o CPMO clonales del 10 % al 60 %, y ausencia de eventos que definen el mieloma u otras condiciones relacionadas.
- Estado funcional ECOG 0 o 1 o 2.
- Capacidad para otorgar el consentimiento informado firmado voluntariamente por escrito.

CRITERIOS EXCLUSIÓN - Evidencia de cualquiera de los siguientes criterios de CRAB o acontecimientos que definen el mieloma (SLiM y CRAB) que se detallan a continuación (atribuibles al MMa de los participantes):
* Aumento de los niveles de calcio: Calcio corregido en suero > 1 mg/dL por encima del LSN o > 11 mg/dL.
* Insuficiencia renal: Determinado por la TFG <40 mL/minuto/1,73 m² (modificación de la dieta en la fórmula de modificación de la dieta en enfermedad renal [MDER]) o creatinina en suero > 2 mg/dL.
* No se permite el tratamiento concomitante ni transfusiones de soporte para la anemia (hemoglobina 2 g/dL por debajo del límite inferior de la normal o < 10 g/dL o ambos) con agentes estimulantes de la eritropoyetina.
* CPMO clonales ¿ 60 %.
* Cociente de CLL implicada/no implicada en suero ¿ 100.
* RM-CE o PET-TAC con más de 1 lesión focal (> 5 mm de diámetro por RM).
- Amiloidosis sistémica primaria AL (cadena ligera de inmunoglobulina), GMSI, mieloma asintomático de riesgo estándar, mieloma sintomático.
- Infección no controlada en los 28 días previos a la aleatorización en la fase 3 o la administración de la intervención del primer estudio en el período preliminar de seguridad.
- Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, que incluye:
* Infarto de miocardio en un plazo de 6 meses con disfunción ventricular izquierda o cardiopatía isquémica no controlada antes del día 1 del ciclo 1, o enfermedad/afección inestable o no controlada relacionada con la función cardíaca o que afecta la función cardíaca (p. ej., angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, de la Asociación de Cardiología de Nueva York, clase III-IV).
* Arritmia cardíaca no controlada (grado 2 o superior según la versión 5.0 de los NCI-CTCAE ) o anomalías del electrocardiograma (ECG) clínicamente significativas.
- Enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocida o enfermedad conocida del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) que requiere tratamiento antiviral o hepatitis activa (definida como resultado positivo al antígeno de la hepatitis A o IgM positiva), hepatitis B (definida como resultado positivo al antígeno de superficie de la hepatitis B o a la prueba de ADN viral de la hepatitis B positiva por encima del límite inferior de detección del ensayo) o infección por hepatitis C (definida como el resultado positivo conocido, resultado o hepatitis C cuantitativa conocida (VHC) al anticuerpo de la hepatitis C, resultados de ARN mayores que el límite inferior de detección del ensayo).
- Síndrome de malabsorción o cualquier trastorno que pueda influir de forma significativa en la absorción de lenalidomida.
- Cualquiera de las siguientes afecciones en los 3 meses anteriores a la aleatorización (o primera administración de la intervención del estudio en la cohorte del período preliminar de seguridad): úlcera péptica resistente al tratamiento, esofagitis erosiva o gastritis, enfermedad intestinal infecciosa o inflamatoria, diverticulitis, embolia pulmonar o cualquier otro acontecimiento tromboembólico no controlado.
- Tratamiento recibido (p. ej., cirugía, radioterapia, medicación) para una neoplasia en un plazo de 3 años a partir de la aleatorización (o administración de la primera intervención del estudio en la cohorte del período preliminar de seguridad).
- Exposición previa a tratamientos aprobados o en fase de investigación para MMa o MM (incluidos, entre otros, quimioterapias convencionales, medicamentos inmunomoduladores o inhibidores del proteosoma). No se permite el uso concomitante de bifosfonatos o de denosumab, un inhibidor del ligando del receptor activador del factor nuclear kappa-B (RANKL); sin embargo, se permiten bifosfonatos previos o bifosfonatos i.v. una vez al año administrados para el tratamiento de la osteoporosis.
- Tratamiento continuo con corticoesteroides con una dosis > 10 mg de prednisona o su equivalente una vez al día en el momento de la aleatorización (o administración de la primera intervención del estudio en una cohorte del período preliminar de seguridad).
- Mujeres en edad fértil o participantes masculinos con mujeres en edad fértil que no aceptan usar un método anticonceptivo altamente efectivo.

VARIABLES PRINCIPALES 1. Evaluación de la seguridad: acontecimientos adversos (AAs): Número de participantes con AAs
2. Concentración plasmática de isatuximab (Cmax): Concentración máxima observada tras la primera infusión
3. Evaluación de la densidad del receptor (DR)/ocupación del receptor (OR) (durante el período de tratamiento): cambio en ocupación del receptor CD38 desde el inicio.
4. Supervivencia Libre de Progresión (SLP): Tiempo desde la aleatorización hasta la aparición del MM (criterios SLiM y CRAB) u otras afecciones relacionadas con base en la evaluación del CIR según los criterios del Grupo Internacional de Trabajo sobre Mieloma (IMWG) de 2014 (anexo 5) o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Tasa de respuesta global (TRG): Proporción de participantes con la mejor respuesta global (MRG) registrada como respuesta parcial (RP) o mejor según los criterios del IMWG de 2016.
2. Duración de la respuesta (DR): Tiempo transcurrido desde la fecha de la primera respuesta hasta la fecha de la PE o de la muerte, lo que suceda antes.
3. Negatividad de la enfermedad mínima residual (EMR): Número de participantes para los que la EMR es negativa
4. Tiempo hasta la progresión del diagnóstico (SLiM y CRAB) o la muerte: Tiempo desde la aleatorización hasta el diagnóstico de SLiM y CRAB o la progresión de otras afecciones relacionadas o la muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
5. Tiempo hasta el tratamiento de primera línea para el mieloma múltiple (MM): Tiempo desde la aleatorización hasta el tratamiento de primera línea para el MM.
6. Inmunogenia: Incidencia de anticuerpos antifármaco (AAF): Número de participantes con anticuerpos antifármaco contra isatuximab
7. Negatividad sostenida con respecto a la EMR: Número de participantes conNegatividad sostenida con respecto a la EMR (la muestra sigue siendo negativa al menos 1 año después de la primera evaluación de negatividad)
8. Segundo SLP (SLP2): tiempo transcurrido entre la fecha de la aleatorización y la fecha del segundo objetivo de PE o la fecha de muerte por cualquier causa
9. Supervivencia global: período transcurrido entre la fecha de la aleatorización y la de muerte por cualquier causa.
10. Tasa de respuesta completa: porcentaje de participantes con un RC (o mejor, RC estricta [RCe]) según lo definido por los criterios de respuesta del IMWG de 2016
11. Evaluación de la seguridad: acontecimientos adversos (AAs): Número de participantes con AAs
12. Concentración plasmática de isatuximab: Concentración máxima observada tras la primera infusión (Cmax)
13. Organización Europea para Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC) QLQ-C30: Se evaluará el cambio medio de las puntuaciones iniciales, con respuestas que van desde 1 = nada a 4 = mucho o 1 = muy pobre a 7 = excelente; puntuaciones más altas representan un mejor nivel de funcionamiento físico
14. EORTC QLQ-MY20: El cambio medio desde el inicio en las puntuaciones se evaluará usando una escala de 4 puntos, con respuestas que van desde 1 = nada a 4 = mucho; puntuaciones más altas representan mejores perspectivas del futuro y un mayor nivel de sintomatología
15. EQ-5D-5L: El cambio medio de las puntuaciones iniciales se evaluará a partir de 5 ítems, con respuestas que van desde 'no' hasta 'problemas extremos'; estado de salud y la utilidad sanitaria (HSUV) se generan multiplicando las puntuaciones de los ítems por conjuntos de valores específicos del país; el estado de salud se evalúa mediante un VAS; puntajes más altos = HSUV / estado de salud más alto
16. Cuestionario económico: El cambio medio de las puntuaciones de referencia evaluará la productividad del trabajo, la utilización de recursos y los días laborables que el cuidador haya faltado al trabajo; puntuaciones más altas = mayor impacto en el trabajo / productividad, recursos Mean change from baseline scores will assess work productivity, resource utilization and working days missed by a caregiver; higher scores = greater impact on work/productivity, resources
17. Evaluación cualitativa del tratamiento del paciente versión 2 (ECTP v.2): se evaluará utilizando una escala VAS / NRS de 10 puntos con anclajes de respuesta de 'no beneficioso en absoluto' a 'extremadamente beneficioso'; puntuaciones más altas representan mayores beneficios del tratamiento percibidos por el paciente.

OBJETIVO PRINCIPAL - Período preliminar de seguridad: Confirmar la dosis recomendada de isatuximab cuando se combina con lenalidomida y dexametasona en participantes con mieloma múltiple asintomático (MMa) de alto riesgo.
- Fase 3 con aleatorización: Demostrar el beneficio clínico de isatuximab en combinación con lenalidomida y dexametasona en la prolongación de la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con lenalidomida y dexametasona en sujetos con MMa de alto riesgo.

OBJETIVO SECUNDARIO Período preliminar de seguridad:
- Evaluar la tasa de respuesta global (TRG)
- Evaluar la duración de la respuesta (DR).
- Evaluar la negatividad de la enfermedad mínima residual (EMR) en los participantes que logran una respuesta parcial muy buena (MBRP) o una respuesta completa (RC).
- Evaluar el tiempo hasta la progresión del diagnóstico (SLiM y CRAB) o la muerte.
- Evaluar el tiempo hasta el tratamiento de primera línea para el MM.
- Evaluar la posible inmunogenia de isatuximab.
Fase 3 con aleatorización:
- Comparar entre los 2 grupos:
* Negatividad con respecto a la EMR
* Negatividad sostenida con respecto a la EMR
* SLP2
* Supervivencia global
Otros objetivos secundarios:
- Evaluar lo siguiente en los dos grupos:
* Tasa de RC
* TRG
* DR
* SLiM y CRAB
* Tiempo hasta el tratamiento de primera línea para MM
* Seguridad y tolerabilidad
* Farmacocinética (FC)
* Potencial de inmunogenia de isatuximab
* Evaluaciones de los resultados clínicos (ERC).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 1. Desde el inicio a 30 días tras la última administración del tratamiento del estudio (hasta aproximadamente 100 meses después del primer tratamiento de estudio)
2. Hasta aproximadamente 24 meses
3. Desde el inicio al Ciclo 2 Día 1 (cada ciclo es de 28 días)
4. Hasta aproximadamente 85 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10: Hasta aproximadamente 85 meses
6, 12: Hasta aproximadamente 24 meses
8: Hasta aproximadamente 120 meses
9: Hasta aproximadamente 144 meses
11: Desde el inicio a 30 días tras la última administración del tratamiento del estudio (hasta aproximadamente 100 meses después del primer tratamiento de estudio)
13, 14, 15, 16: Desde el inicio a seguimiento (hasta aproximadamente 10 años)
17: Fin de tratamiento (hasta aproximadamente 10 años).

JUSTIFICACION Se trata de un estudio clínico de fase III, aleatorizado, abierto y multicéntrico para evaluar isatuximab en combinación con lenalidomida y dexametasona comparado a lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple asintomático de alto riesgo. Consta de 2 partes, una fase preliminar de seguridad para confirmar la dosis recomendada de isatuximab en combinación con lenalidomida y dexametasona; y la fase 3 con aleatorización, que busca evaluar la eficacia y los posibles riesgos de esta combinación en el tratamiento del mieloma múltiple asintomático de alto riesgo. Se incluirán un total aproximado de 320 pacientes. Isatuximab es un anticuerpo monoclonal, que se unirá específicamente a la proteína CD38, una proteína localizada en la superficie de algunas células, incluyendo células de mieloma. Los resultados preliminares obtenidos en los estudios clínicos en curso con isatuximab administrado en monoterapia o en combinación con otros fármacos contra el cáncer en pacientes con mieloma múltiple, han demostrado una actividad contra el mieloma prometedora. El período de tratamiento del estudio puede ser de hasta 24 ciclos en el grupo Lena-Dex y 36 ciclos en el grupo Isa-Lena-Dex. Este estudio está diseñado para determinar si isatuximab puede contribuir a retrasar o prevenir la progresión a mieloma múltiple activo y mejorar los resultados de supervivencia.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 500.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA Si. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 15/06/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 15/06/2020. FECHA DICTAMEN 31/03/2020. FECHA INICIO PREVISTA 15/05/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 26/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Sanofi-Aventis Recherche & Développement. DOMICILIO PROMOTOR 1 Avenue Pierre Brossolette 91375 Chilly-Mazarin. PERSONA DE CONTACTO sanofi-aventis, s.a. - Unidad de Estudios Clínicos. TELÉFONO 34 93 485 94 00. FAX . FINANCIADOR Sanofi-Aventis Recherche & Développement. PAIS Francia.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. PESET ALEIXANDRE

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA

CENTRO 4: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 6: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE SALAMANCA

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: DEXAMETHASONE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Dexamethasone 4 mg JENAPHARM®. NOMBRE CIENTÍFICO Dexamethasone. DETALLE Maximum 24 cycles (each cycle lasts 28 days)
Dose regimen for each cycle:
- 40 mg on D1, D8, D15, and D22 during Cycles 1 to 9;
- 20 mg on D1, D8, D15, and D22 during Cycles 10 to 24. PRINCIPIOS ACTIVOS DEXAMETHASONE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC H02AB02 - DEXAMETASONA.

MEDICAMENTO 2: DEXAMETHASONE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Dexamethasone 3.3 mg/mL solution for injection. NOMBRE CIENTÍFICO Dexamethasone. DETALLE One day (Cycle 1 Day 1 only for I.V. form). PRINCIPIOS ACTIVOS DEXAMETHASONE. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC H02AB02 - DEXAMETASONA.

MEDICAMENTO 3: LENALIDOMIDE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Revlimid® 25 mg. NOMBRE CIENTÍFICO Lenalidomide. DETALLE Maximum 24 cycles (each cycle lasts 28 days)
Dose regimen for each cycle:
- 25 mg/day on D1 to D21 every 28 days during Cycles 1 to 9;
- 10 mg/day on D1 to D21 every 28 days during Cycles 10 to 24. PRINCIPIOS ACTIVOS LENALIDOMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No. ATC L04AX04 - LENALIDOMIDA.

MEDICAMENTO 4: LENALIDOMIDE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Revlimid® 20 mg. NOMBRE CIENTÍFICO Lenalidomide. DETALLE Maximum 24 cycles (each cycle lasts 28 days)
Dose regimen for each cycle:
- 25 mg/day on D1 to D21 every 28 days during Cycles 1 to 9;
- 10 mg/day on D1 to D21 every 28 days during Cycles 10 to 24. PRINCIPIOS ACTIVOS LENALIDOMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No. ATC L04AX04 - LENALIDOMIDA.

MEDICAMENTO 5: LENALIDOMIDE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Revlimid® 15 mg. NOMBRE CIENTÍFICO Lenalidomide. DETALLE Maximum 24 cycles (each cycle lasts 28 days)
Dose regimen for each cycle:
- 25 mg/day on D1 to D21 every 28 days during Cycles 1 to 9;
- 10 mg/day on D1 to D21 every 28 days during Cycles 10 to 24. PRINCIPIOS ACTIVOS LENALIDOMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No. ATC L04AX04 - LENALIDOMIDA.

MEDICAMENTO 6: LENALIDOMIDE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Revlimid® 10 mg. NOMBRE CIENTÍFICO Lenalidomide. DETALLE Maximum 24 cycles (each cycle lasts 28 days)
Dose regimen for each cycle:
- 25 mg/day on D1 to D21 every 28 days during Cycles 1 to 9;
- 10 mg/day on D1 to D21 every 28 days during Cycles 10 to 24. PRINCIPIOS ACTIVOS LENALIDOMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No. ATC L04AX04 - LENALIDOMIDA.

MEDICAMENTO 7: LENALIDOMIDE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Revlimid® 5 mg. NOMBRE CIENTÍFICO Lenalidomide. DETALLE Maximum 24 cycles (each cycle lasts 28 days)
Dose regimen for each cycle:
- 25 mg/day on D1 to D21 every 28 days during Cycles 1 to 9;
- 10 mg/day on D1 to D21 every 28 days during Cycles 10 to 24. PRINCIPIOS ACTIVOS LENALIDOMIDE. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No. ATC L04AX04 - LENALIDOMIDA.

MEDICAMENTO 8: DEXAMETHASONE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Dexamethasone 8 mg JENAPHARM®. NOMBRE CIENTÍFICO Dexamethasone. DETALLE Maximum 24 cycles (each cycle lasts 28 days)
Dose regimen for each cycle:
- 40 mg on D1, D8, D15, and D22 during Cycles 1 to 9;
- 20 mg on D1, D8, D15, and D22 during Cycles 10 to 24. PRINCIPIOS ACTIVOS DEXAMETHASONE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido. HUÉRFANO No. ATC H02AB02 - DEXAMETASONA.

MEDICAMENTO 9: isatuximab

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Isatuximab. CÓDIGO SAR650984. DETALLE Maximum 36 cycles (each cycle lasts 28 days)
Dose regimen for each cycle:
- D1, D8, D15 and D22 during Cycle 1;
- D1 and D15 during Cycles 2 to12;
- D1 during Cycles 13 to 36. PRINCIPIOS ACTIVOS isatuximab. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO Si. ATC -.

Fuente de datos: REEC.