Investigación ventilatoria de Tirasemtiv y evaluación de los índices longitudinales tras tratamiento durante un año (VITALITY-ALS).

Fecha: 2016-02. Area: Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2014-005413-23.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Investigación ventilatoria de Tirasemtiv y evaluación de los índices longitudinales tras tratamiento durante un año (VITALITY-ALS).

ESTADO Reclutamiento finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Sistema Nervioso [C10].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de Fase 3, multinacional, en doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, estratificado y de grupos paralelos, para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de tirasemtiv en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

INDICACIÓN PÚBLICA La esclerosis lateral amiotrófica, o ELA, es una enfermedad de las células nerviosas del cerebro y la médula espinal que controlan el movimiento de los músculos voluntarios.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA).

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Capacidad de comprender y voluntad de firmar el documento de consentimiento informado (DCI).
2. Hombre o mujer a partir de los 18 años.
3. Diagnóstico de ELA familiar o esporádica (definida como el cumplimiento de los criterios de El Escorial de diagnóstico de ELA posible, probable respaldada por los resultados analíticos, probable o demostrada de acuerdo con la Federación Mundial de Neurología) 4. SVC con el paciente erguido >/=70% del valor predicho según la edad, altura y sexo.
5. Capacidad para ingerir los comprimidos sin machacarlos y que, en opinión del Investigador, vaya a continuar así durante el ensayo.
6. Existencia de un cuidador, si es preciso.
7. Resultados de los análisis clínicos dentro del intervalo de la normalidad o, de no ser así, que el Investigador no los considere de importancia clínica.
8. Los varones deben comprometerse a utilizar preservativos en las relaciones sexuales con mujeres potencialmente fértiles y hacer que estas utilicen un método anticonceptivo eficaz adicional (por ejemplo, diafragma más espermicida o anticonceptivos orales), o bien abstenerse de mantener relaciones sexuales, durante todo el estudio y las 10 semanas siguientes a su término.
9. Las mujeres deben ser posmenopáusicas (>/=1 año) o haber sido esterilizadas, o, si son potencialmente fértiles, no deben dar lactancia natural y deben presentar una prueba de embarazo negativa, no tener intención de quedarse embarazadas durante el estudio y utilizar fármacos o dispositivos anticonceptivos, tal como se detalla en el punto 8, durante todo el estudio y las 10 semanas siguientes a su término.
10. Los pacientes deben estar recibiendo una dosis estable de riluzol, de 50 mg dos veces al día, desde como mínimo 30 días antes de la selección o no haber tomado riluzol desde al menos 30 días antes de la selección y estar dispuestos a no comenzar a utilizar riluzol hasta que finalicen el tratamiento con el fármaco del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Uso en el momento de la selección de ventilación no invasiva con presión positiva (por ejemplo, presión positiva continua en las vías respiratorias o presión positiva de dos niveles en las vías respiratorias) durante cualquier parte del día, o ventilación mecánica por traqueostomía o todo tipo de administración de oxígeno.
2. Pacientes con sistema de electroestimulación diafragmática a la entrada en el estudio o cuya colocación esté prevista a lo largo del estudio.
3. Índice de masa corporal igual o inferior a 20,0 kg/m2.
4. Paciente que no desea o no puede suspender los medicamentos con tizanidina y teofilina durante su participación en el estudio.
5. Cloruro sérico fuera del intervalo de la normalidad.
6. Afectación neurológica por un trastorno distinto de la ELA, lo que incluye los antecedentes de accidente isquémico transitorio el último año.
7. Presencia en la selección de cualquier enfermedad médicamente importante de tipo cardiovascular, respiratorio, digestivo, locomotor o psiquiátrico, que pudiera alterar la capacidad del paciente para cumplir los procedimientos del estudio o que pudiera representar un factor de confusión en la interpretación de los datos clínicos de seguridad o eficacia, como, entre otros procesos:
a. Hipertensión arterial mal controlada
b. Insuficiencia cardiaca congestiva de clase II o superior de la NYHA
c. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma que precise broncodilatadores a diario
d. Trastorno del tubo digestivo que pudiera alterar la absorción del fármaco del estudio
e. Antecedentes de hepatopatía importante, definida por: bilirrubina >2 veces el límite superior de la normalidad o ALT o AST >3 veces el límite superior de la normalidad en un análisis repetido
f. Diabetes mellitus mal controlada
g. Antecedentes de vértigo en un plazo de tres meses respecto a la entrada en el estudio
h. Antecedentes de síncope sin causa explicable o no tratado
i. Antecedentes de aneurisma intracraneal no tratado o trastorno epiléptico mal controlado
j. Amputación de un miembro
k. Alteración cognitiva, relacionada o no con la ELA, suficiente para alterar la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado y entender o cumplir los procedimientos del estudio

l. Cáncer con riesgo de metástasis (distinto del carcinoma basocelular, el carcinoma in situ de cuello uterino o el carcinoma cutáneo espinocelular resecado con bordes limpios) diagnosticado y tratado en los últimos dos años
m. Cualquier otro trastorno, afección o circunstancia social que, en opinión del Investigador, hiciera que el paciente no fuera adecuado para participar en el estudio
n. Conducta suicida o riesgo de suicidio a juicio del Investigador
8. Tratamiento con cualquier fármaco en investigación en el plazo de 30 días o cinco semividas del producto anterior, eligiéndose el más prolongado, antes de la administración del fármaco del estudio.
9. Cualquier tipo de tratamiento previo con células madre para la ELA.
10. Tratamiento previo con tirasemtiv en cualquier ensayo clínico anterior.

VARIABLES PRINCIPALES El criterio principal de valoración es el cambio entre el momento basal y la Semana 24 de la fase en doble ciego controlada con placebo en el porcentaje de SVC predicha.

VARIABLES SECUNDARIAS 1. Análisis de tipo «tiempo hasta el acontecimiento»:
a. Tiempo hasta la primera presentación de un deterioro en la SVC hasta >/=50% del valor predicho o la aparición de insuficiencia respiratoria (definida como traqueostomía o uso de ventilación no invasiva durante >/=22 horas al día >/=10 días consecutivos) o la muerte durante las primeras 24 semanas y durante la totalidad de las 48 semanas de tratamiento en doble ciego controlado con placebo.
b. Tiempo hasta la primera presentación de un deterioro respecto al basal en el porcentaje de SVC predicha >/=10 puntos porcentuales o la aparición de insuficiencia respiratoria o la muerte durante las primeras 24 semanas de tratamiento en doble ciego controlado con placebo.
c. Tiempo hasta la primera presentación de un deterioro respecto al basal en el porcentaje de SVC predicha >/=20 puntos porcentuales o la aparición de insuficiencia respiratoria o la muerte durante las 48 semanas de tratamiento en doble ciego controlado con placebo.
d. Tiempo hasta la primera presentación de deterioro en los componentes respiratorios de la ALSFRS-R (es decir, elementos 10, 11 y 12) o la muerte durante las primeras 24 semanas y durante la totalidad de las 48 semanas de tratamiento en doble ciego controlado con placebo.
e. Tiempo hasta la primera presentación de deterioro en los elementos 11 o 12 de la ALSFRS-R o la muerte durante las primeras 24 semanas y durante la totalidad de las 48 semanas de tratamiento en doble ciego controlado con placebo.
f. Tiempo hasta el primer uso de soporte ventilatorio mecánico o la muerte durante las primeras 24 semanas y durante la totalidad de las 48 semanas de tratamiento en doble ciego controlado con placebo.
Además, cada uno de los tres primeros criterios de valoración compuestos que se han enumerado se analizarán con «primer uso de soporte ventilatorio mecánico» en lugar de «insuficiencia respiratoria».
2. Análisis de «pacientes con respuesta»:
a. Porcentaje de pacientes sin deterioro respecto al basal en el porcentaje de SVC predicha, sin insuficiencia respiratoria y con vida durante las primeras 24 semanas y durante la totalidad de las 48 semanas de tratamiento en doble ciego controlado con placebo.
b. Porcentaje de pacientes con un deterioro respecto al basal c. Porcentaje de pacientes con un deterioro respecto al basal d. Porcentaje de pacientes con un deterioro respecto al basal 3. Cambio respecto al basal a las 24 semanas y a las 48 semanas de tratamiento en doble ciego controlado con placebo en las siguientes medidas:
a. Puntuación total de la ALSFRS-R
b. Puntuación de los tres subdominios respiratorios de la ALSFRS-R (es decir, elementos 10, 11 y 12)
c. Fuerza muscular en su determinación mediante la megapuntuación de:
-Flexión del codo (bilateral)
-Extensión de la muñeca (bilateral)
-Extensión de la rodilla (bilateral)
-Dorsiflexión del tobillo (bilateral)
-Fuerza agarre de la mano (bilateral)
d. SNIP
4. Pendientes de los cambios respecto al basal en el porcentaje de SVC predicha, la ALSFRS-R, la megapuntuación de la fuerza muscular y la SNIP:
a. Entre el basal y 24 semanas de la fase aleatorizada, en doble ciego y controlada con placebo.
b. Entre el basal y 48 semanas de la fase aleatorizada, en doble ciego y controlada con placebo.
c. Entre transcurridas 24 semanas de la fase aleatorizada, en doble ciego y controlada con placebo y el final de la fase en doble ciego, aleatorizada y controlada con placebo a las 48 semanas.
5. Cambio en el porcentaje de SVC predicha, la puntuación total de la ALSFRS-R, la puntuación de los tres subdominios respiratorios de la ALSFRS-R (es decir, elementos 10, 11 y 12), la megapuntuación de la fuerza muscular y la SNIP entre el basal y el fin de la Semana 48 de la fase en doble ciego controlada con placebo.
6. Cambio del porcentaje de SVC predicha entre el basal y el fin de la Semana 12 de la fase en doble ciego controlada con placebo.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal es evaluar el efecto del tirasemtiv frente al placebo sobre la función respiratoria en pacientes con ELA.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios son:
-Evaluación de métodos alternativos para valorar el efecto del tirasemtiv frente al placebo sobre el porcentaje de SVC predicha en pacientes con ELA
-Evaluación del efecto del tirasemtiv frente al placebo sobre otras medidas clínicas relacionadas con el deterioro progresivo de la función respiratoria pacientes con ELA
-Evaluación del efecto del tirasemtiv frente al placebo sobre medidas de la función muscular esquelética en pacientes con ELA.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Semana 24.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN semana 12, semana 24, semana 48.

JUSTIFICACION La esclerosis lateral amiotrófica, o ELA, es una enfermedad de las células nerviosas del cerebro y la médula espinal que controlan el movimiento de los músculos voluntarios. En la ELA, la muerte progresiva de motoneuronas lleva a la denervación (perdida de conexión de los nervios) de los músculos esqueléticos. Con el tiempo, la denervación progresiva y su consiguiente atrofia muscular esquelética provoca debilidad, fatiga y complicaciones respiratorias. El fármaco en investigación, tirasemtiv está siendo investigado como un posible nuevo tratamiento para la mejora de la función respiratoria, la debilidad muscular y la fatiga muscular en pacientes con ELA. El propósito de este estudio de investigación es evaluar la seguridad y la eficacia de tirasemtiv y cómo se tolera en pacientes con ELA

No hay tratamientos disponibles hasta la fecha para ELA que mejoren la función muscular esquelética, en particular, la función respiratoria. En las pruebas en laboratorio, tirasemtiv ha demostrado amplificar la fuerza muscular esquelética en respuesta a la disminución de la aferencia neuronal, retrasar el comienzo y reducir la magnitud de la fatiga muscular esquelética durante esfuerzos repetidos o prolongados, podría ser útil en el tratamiento de los pacientes con ELA.
Podrán participar en el estudio tanto los pacientes que están tomando riluzol (Rilutek®) como los que no lo están tomando.
El tratamiento del estudio consistirá en tirasemtiv o un placebo (un tratamiento simulado que tiene el mismo aspecto que el medicamento real, pero que no lo es, y que no contiene ningún componente activo).Durante el estudio, el tratamiento del estudio se administrará por vía oral dos veces al día, durante la mañana y la noche, las tomas de la mañana y de la noche deben tomarse con una diferencia aproximada de 12 horas. La dosis de tratamiento o placebo dependerá del grupo al que sea asignado.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 445.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 09/02/2016. FECHA DICTAMEN 07/04/2016. FECHA INICIO PREVISTA 29/02/2016. FECHA INICIO REAL 09/05/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 06/04/2017. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 31/07/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Cytokinetics, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 280 East Grand Avenue 94080 South San Francisco, Californi. PERSONA DE CONTACTO Cytokinetics, Inc. - Medical Affairs. TELÉFONO +34 91 3913443 2929. FAX . FINANCIADOR Cytokinetics, Inc. PAIS Estados Unidos.

CENTROS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL SAN RAFAEL. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Neurología.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Tirasemtiv. CÓDIGO CK-2017357. DETALLE 58 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS Tirasemtiv. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO Si.

Fuente de datos: REEC.