Investigacion Medica para evaluar la eficacia de una nueva medicacion (LY2875358), administrada sola o en combinacion con Erlotinib, en pacientes con Cancer de Pulmon No Microcitico en el que se expresa MET y que no hayan repondido a erlotinib.

Fecha: 2013-08. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-005477-31.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Investigacion Medica para evaluar la eficacia de una nueva medicacion (LY2875358), administrada sola o en combinacion con Erlotinib, en pacientes con Cancer de Pulmon No Microcitico en el que se expresa MET y que no hayan repondido a erlotinib.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO ?Estudio de fase 2, aleatorizado y abierto, en el que se evalúan LY2875358 con erlotinib y LY2875358 en monoterapia, en pacientes con CPNM y expresión positiva de MET, y que presentan resistencia adquirida a erlotinib?.

INDICACIÓN PÚBLICA Cancer de Pulmon.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de Pulmón No Microcítico.

CRITERIOS INCLUSIÓN [1] Presentar diagnóstico de CPNM metastásico (estadio IV), confirmado histológica o citológicamente, en el momento de inclusión en el estudio y ser candidatos apropiados para recibir tratamiento experimental, de acuerdo con el criterio del investigador.
[2] Presentar al menos 1 lesión mensurable en una localización distinta al SNC, cuya presencia pueda evaluarse mediante las técnicas habituales, de acuerdo con los Criterios de Evaluación de la Respuesta de los Tumores Sólidos.
[3] Haber experimentado progresión radiológica documentada de la enfermedad mientras recibían tratamiento continuado con erlotinib en monoterapia. Los pacientes no deberán haber recibido ningún otro tratamiento sistémico desde la progresión radiológica más reciente mientras recibían tratamiento con erlotinib. Los pacientes que hayan dejado de recibir tratamiento con erlotinib tras la progresión de la enfermedad deberán iniciar el tratamiento del estudio JTBC como máximo 28 días después de haber interrumpido la administración de erlotinib.
[4] Para caracterizar en mayor medida la resistencia adquirida a erlotinib los
pacientes deberán haber obtenido un beneficio clínico objetivo del tratamiento
más reciente con erlotinib, esto es, haber alcanzado una respuesta parcial,
respuesta completa o enfermedad estable (EE) documentadas durante ? 6 meses. En relación con aquellos pacientes que hayan presentado enfermedad estable durante menos de 6 meses, pero al menos durante 12 semanas, el tratamiento más reciente con erlotinib debe haberse iniciado debido a la presencia documentada de una mutación del EGFR, determinada de acuerdo con un ensayo aprobado para la determinación de mutaciones del EGFR, de acuerdo con las leyes y regulaciones locales.
[5] Presentar CPNM en el que se exprese el MET [MET (+)], de acuerdo con el análisis de una muestra de tumor que se llevará a cabo en el laboratorio central del estudio JTBC. Dicha muestra de tumor podrá obtenerse en cualquier momento. En el apartado 10.4.1 se describen los requisitos relativos a la muestra de tumor, mientras que en el apartado 4 se incluye la definición de MET (+).
[6] Disponer de una muestra de tumor procedente de una lesión localizada fuera del SNC o que el paciente esté dispuesto a someterse a una biopsia tumoral de una lesión localizada fuera del SNC, con posterioridad a la progresión de la enfermedad experimentada durante el tratamiento con erlotinib.
[7] Presentar una categoría funcional ? 2 en la Escala del Eastern Cooperative Oncology Group.
[8] Presentar una función orgánica adecuada, de acuerdo con los siguientes
parámetros:
? Hematológicos: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 x 109/l, plaquetas ? 100 x 109/l y hemoglobina ? 8 g/dl. Los pacientes podrán recibir transfusiones de eritrocitos para alcanzar esta concentración de hemoglobina, de acuerdo con el criterio del investigador. El tratamiento inicial no deberá comenzar hasta que hayan transcurrido 14 días desde la transfusión de eritrocitos.
? Hepáticos: bilirrubina ? 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN); albúmina ? 25 g/l; fosfatasa alcalina (ALP), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ? 2,5 × LSN o ? 5 × LSN en pacientes con metástasis hepáticas.
? Renales: concentración de creatinina sérica ? 1,5 × LSN; o aclaramiento
calculado de creatinina sérica ? 50 ml/min, de acuerdo con el método de Cockcroft y Gault.
[9] Los pacientes que requieran la administración de anticoagulantes orales se considerarán idóneos siempre que se realice un mayor seguimiento del índice internacional normalizado (INR) del paciente, de acuerdo con el criterio del investigador. Si es adecuado desde un punto de vista médico y se dispone del tratamiento, el investigador podrá considerar la posibilidad de cambiar a estos pacientes a un tratamiento con heparina de bajo peso molecular, con el que no se espera que LY2875358 o erlotinib interaccionen.
[10] Pacientes de ambos sexos, que tengan al menos 18 años en el momento de la selección.
[11] Los pacientes que se consideren idóneos y estén en edad fértil deberán estar de acuerdo en utilizar métodos anticonceptivos adecuados, tanto durante el período del estudio como al menos durante las 12 semanas posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio, o durante un período más prolongado si así lo requieren las regulaciones locales.
Las mujeres en edad fértil deben presentar un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero realizada en el transcurso de los 7 días previos al reclutamiento, y no deberán estar en período de lactancia.
[12] Ser capaz de ingerir comprimidos.
[13] Tener una esperanza de vida estimada de al menos 12 semanas, de acuerdo con el criterio del investigador.
[14] Haber proporcionado su consentimiento informado antes de realizar cualquiera de los procedimientos específicos del estudio, y estar disponibles durante la duración del estudio y dispuestos a seguir los procedimientos del mismo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN [15] Estar participando en la actualidad o haber abandonado en el transcurso de los 30 días previos un ensayo clínico, en el que se administre un fármaco en fase de investigación, o se haga un uso no recogido en ficha técnica de un fármaco o dispositivo, o estar participando en la actualidad en cualquier otro tipo de investigación médica que se considere que no es compatible con el estudio, desde un punto de vista científico o médico.
[16] Haber finalizado o haber interrumpido previamente la participación en este estudio (se excluye a aquellos pacientes que se hayan vuelto a someter al proceso de selección previamente al reclutamiento) o haber recibido tratamiento previo con LY2875358 o con cualquier otro tratamiento experimental dirigido al MET (entre otros, XL184, ARQ197, MetMab, crizotinib). No existe ninguna limitación en relación con el número de tratamientos sistémicos (incluido cualquier tratamiento dirigido al EGFR) que un paciente pueda haber recibido antes de la progresión más reciente que el paciente haya experimentado durante el tratamiento monoterápico con erlotinib.
[17] Presentar un trastorno sistémico concomitante de carácter grave (por ejemplo, infección activa ?entre otras, debida al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)?), o cardiopatía significativa (por ejemplo, antecedentes de cardiopatía de clase ? 3, de acuerdo con los criterios de la New York Heart Association, angina inestable o infarto de miocardio) en el transcurso de los 6 meses previos a la administración del fármaco del estudio que, en opinión del investigador, puedan comprometer la capacidad del paciente para cumplir el protocolo.
[18] Presentar neumonía intersticial o fibrosis pulmonar intersticial que, en opinión del investigador, podría comprometer al paciente o al tratamiento del estudio con erlotinib.
[19] Presentar derrame pleural, fluido pericárdico o ascitis que requiera drenaje cada dos semanas o con mayor frecuencia.
[20] Presentar antecedentes de otra neoplasia maligna, excepto los carcinomas basocelulares o escamosos de la piel y/o los carcinomas in situ del cuello uterino u otros tumores sólidos que se hayan tratado con intención curativa y que no presenten indicios de recurrencia al menos durante los 3 años previos al estudio.
[21] Haberse sometido a cirugía mayor menos de 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
[22] Presentar cualquier circunstancia (por ejemplo, psicológica o geográfica) que no permita cumplir el estudio y los procedimientos de seguimiento de este, o que indique que el paciente no es un candidato adecuado para el estudio, en opinión del investigador.
[23] Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
[24] Presentar metástasis sintomáticas en el CNS (se requiere que todos los pacientes se sometan en el momento basal a una tomografía computarizada [TC] de la cabeza o a una resonancia magnética nuclear [RMN] del cerebro. En relación con aquellos pacientes con metástatis conocidas en el SNC, la monitorización continua del SNC [mediante la misma modalidad utilizada anteriormente] deberá realizarse a la mitad de la frecuencia con la que se realicen las pruebas de imagen que se lleven a cabo para realizar seguimiento de las localizaciones de la enfermedad situadas fuera del SNC).

Los pacientes que presenten metástasis asintomáticas en el SNC se considerarán idóneos si presentan estabilidad clínica en relación con la función neurológica, y bien no han recibido tratamiento y no requieren la administración de esteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas relacionados con las metástasis en el SNC, o no están recibiendo esteroides tras haber recibido irradiación craneal (radioterapia holocraneal, radioterapia focal o radiocirugía estereotáctica), al menos 2 semanas antes de la aleatorización, o tras haberse sometido a resección quirúrgica al menos 28 días antes de la aleatorización. El paciente no deberá presentar indicios de hemorragia en el SNC de grado ? 1, de acuerdo con los resultados de una resonancia magnética (RM) o una tomografía computarizada (TC) con contraste intravenoso previas al tratamiento, que deberán haberse realizado en el transcurso de las 2 semanas previas a la aleatorización.

VARIABLES PRINCIPALES Los criterios principal y coprincipal de valoración de la eficacia son la TGR, que se define como la proporción de pacientes que muestren una RC o RP confirmada, en relación con la evaluación basal, de acuerdo con los criterios RECIST 1.1 (Eisenhauer et al. 2009).

VARIABLES SECUNDARIAS - Supervivencia sin progresión: período comprendido entre la fecha de reclutamiento (aleatorización) en el estudio y la fecha en la que se constate por primera vez la progresión objetiva de la enfermedad o la fecha de fallecimiento por cualquier causa.
- Tiempo hasta la enfermedad progresiva período comprendido entre la fecha de reclutamiento (aleatorización) en el estudio y la fecha en la que se constate por primera vez la progresión objetiva de la enfermedad.
- Cambio en el tamaño tumoral cambio observado en el tamaño del tumor, desde la medición basal a la medición que se corresponda con el menor tamaño tumoral determinado durante el estudio.
- Tasa de control de la enfermedad proporción de pacientes de la población de análisis que durante el estudio muestren EE o una RC o RP confirmada, en relación con la evaluación basal; la respuesta viene definida por los criterios RECIST 1.1 (Eisenhauer et al. 2009)
- Duración de la respuesta Período de tiempo comprendido entre el día en el que se observan por primera vez indicios de RP o RC y la fecha en la que se determine por primera vez la progresión objetiva de la enfermedad, o el paciente fallezca por cualquier causa (lo que acontezca en primer lugar); la respuesta viene definida por los criterios RECIST 1.1 (Eisenhauer et al. 2009)
- Supervivencia global Período comprendido entre la fecha de reclutamiento en el estudio y la fecha de fallecimiento por cualquier causa.
- Resultados notificados por el paciente
Los resultados notificados por los pacientes, entre otros, los síntomas específicos de la enfermedad, la calidad de vida relacionada con la salud (CdV) y el estado de salud, se evaluarán mediante los cuestionarios EORTC QLQ-C30, QLQ-LC13 y EuroQol EQ 5D.
- Seguridad y Tolerabilidad: Los CTCAE (versión 4.0) del National Cancer Institute constituirán los criterios de referencia a la hora de seleccionar la terminología apropiada para los AA y otros síntomas, así como para determinar la intensidad de los mismos
- Farmacocinetica: Los parámetros relativos a erlotinib incluirán la concentración máxima y la concentración mínima en el estado estacionario (Cee,máx y Cee,min) y el área bajo la curva concentración-tiempo durante el intervalo de dosis, en el estado estacionario (ABC?,ee).
Los parámetros relativos a LY2875358 podrán incluir el aclaramiento sistémico (CL), el volumen de distribución (V), la Cee,mín o los parámetros del modelo de distribución del fármaco en función de la diana (target mediated drug disposition, TMDD), como el aclaramiento mediado por receptores, el aclaramiento no mediado por receptores, el volumen del compartimento central y el volumen del compartimento periférico.
- Inmunogenia: La inmunogenia se determinará mediante un ensayo validado, diseñado para detectar anticuerpos antifármaco, en presencia del producto en fase de investigación.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal de este estudio es evaluar la tasa global de respuesta (TGR) del tratamiento con LY2875358 y erlotinib y del tratamiento con LY2875358 en monoterapia, en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en el que se exprese el protooncogén met (receptor del factor de crecimiento de hepatocitos) (MET +) y que presenten resistencia adquirida a erlotinib.

Como objetivo coprincipal de este estudio se evaluará la TGR al tratamiento con LY2875358 y erlotinib y al tratamiento con LY2875358 en monoterapia en la subpoblación de pacientes que presenten un alto grado de expresión del MET, basándose en una muestra tumoral del CPNM recogida con posterioridad a la progresión durante el tratamiento con erlotinib.

OBJETIVO SECUNDARIO ? Evaluar las variables de eficacia:
o Supervivencia sin progresión (SSP).
o Tiempo hasta la enfermedad progresiva (ThEP)
o Cambio en el tamaño del tumor (CTT)
o Tasa de control de la enfermedad (TCE)
o Duración de la respuesta (DdR).
o Supervivencia global (SG)
? Evaluar las medidas de los resultados notificados por los pacientes
? Caracterizar la seguridad y tolerabilidad de LY2875358 cuando se administra en combinación con erlotinib o en monoterapia.
? Evaluar la farmacocinética de LY2875358 cuando se administra en combinación con erlotinib o en monoterapia.
? Evaluar la incidencia y la concentración sérica de los anticuerpos antiterapéuticos frente a LY2875358.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El cierre de la base de datos para el analisis del objetivo primario (TGR) ocurrira despues de que el ultimo paciente reclutado haya cumplido como minimo 5 meses de seguimiento y los investigadores hayan evaluado la mejor respuesta para cada uno de los cada uno de los pacientes.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN El cierre de la base de datos para el analisis actualizado de eficacia y seguridad se estima que ocurra tras al menos 75 evento de supervivencia global o 2 años despues de la ultimo paciente incluido en tratamiento (cualqueira que ocurra primero).

JUSTIFICACION En el estudio I4C-MC-JTBC (JTBC) se evaluará la hipótesis de si la resistencia adquirida a erlotinib en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) en el que se expresa el MET puede superarse con el tratamiento con LY2875358 y erlotinib, de acuerdo con los datos relativos a la tasa global de respuesta (TGR). En este estudio también se evaluará si el tratamiento monoterápico con LY2875358 presenta actividad clínica en esta población de pacientes, de acuerdo con los datos relativos a la TGR.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 100.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 02/08/2013. FECHA INICIO PREVISTA 18/11/2013. FECHA INICIO REAL 20/08/2013. FECHA FIN ESPAÑA 23/03/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Lilly S.A. DOMICILIO PROMOTOR Avda de la Industria 30 28108 Alcobendas Madrid. PERSONA DE CONTACTO Eli Lilly - Clinical Trial Information. TELÉFONO +34 91 6635354. FAX +34 91 6633481. FINANCIADOR Lilly S.A. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI I POLITÈCNIC LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncologia.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI GERMANS TRIAS I PUJOL DE BADALONA. LOCALIDAD CENTRO BADALONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncologia.

CENTRO 3: COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO PAMPLONA/IRUÑA. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncologia Medica.

CENTRO 4: CLINICA UNIVERSITARIA DE NAVARRA

NOMBRE CENTRO CLINICA UNIVERSITARIA DE NAVARRA. LOCALIDAD CENTRO PAMPLONA/IRUÑA. PROVINCIA NAVARRA. COMUNIDAD AUTÓNOMA NAVARRA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncologia.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: ERLOTINIB HYDROCHLORIDE

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Tarceva. DETALLE From randomization to progressive disease (approximately 7 months, median). PRINCIPIOS ACTIVOS ERLOTINIB HYDROCHLORIDE. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

MEDICAMENTO 2: N/A

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO LY2875358. CÓDIGO LY2875358. DETALLE From randomization to progressive disease (approximately 7 months, median). PRINCIPIOS ACTIVOS N/A. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.