Investigación de mecanismos inmunitarios relacionados con la hepatotoxicidad asociada a lapatinib (toxicidad hepática).

Fecha: 2013-08. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2013-000572-15.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Investigación de mecanismos inmunitarios relacionados con la hepatotoxicidad asociada a lapatinib (toxicidad hepática).

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Investigación de mecanismos inmunitarios relacionados con la hepatotoxicidad asociada a lapatinib: investigación biológica ex vivo de linfocitos T en relación con acontecimientos adversos hepáticos inducidos por lapatinib utilizando CMSP obtenidas de una selección de pacientes del estudio EGF105485 (TEACH).

INDICACIÓN PÚBLICA Los sujetos participaron en el estudio EGF105485, estudio randomizado controlado con placebo de lapatinib en pacientes con cáncer de mama HER2 positivas en fases tempranas.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Los sujetos participaron en el estudio EGF105485, estudio randomizado controlado con placebo de lapatinib en pacientes con cáncer de mama HER2 positivas en fases tempranas. Durante la participación en este estudio los pacientes tuvieron resultados analíticos sugerentes de daño hepático.

CRITERIOS INCLUSIÓN Debe tenerse en cuenta que sólo se incluirán controles de tratamiento y de enfermedad si los respectivos casos están capacitados para otorgar su consentimiento y proporcionar una muestra de sangre.
Los cuatro grupos de pacientes se seleccionarán como sigue: i) pacientes tratadas con lapatinib que notificaron y documentaron anteriormente algún acontecimiento adverso hepático grave (casos); ii) pacientes seleccionadas que recibieron tratamiento con lapatinib sin presentar acontecimientos adversos hepáticos, con una bioquímica hepática normal en el momento basal y durante todo el tratamiento (controles del tratamiento); y iii) pacientes tratadas con placebo que obtuvieron resultados normales en la bioquímica hepática en el momento basal y durante todo el tratamiento (controles de la enfermedad). Se emparejará a pacientes de los dos grupos de control con los casos en función de su condición de portadoras de alelos HLA-DQA1*02:01/DRB1*07:01, su origen étnico, el centro del estudio (cuando sea posible) y el país.
Además, los alelos HLA-DRB1*07:01 y HLA-DQA1*02:01 se heredan conjuntamente en el 99,8 % de la población del estudio y la investigación genética no ha determinado cuál de esos dos alelos causa la hepatotoxicidad. No obstante, se ha identificado a tres pacientes del estudio EGF105485 (TEACH) con una rara discordancia en su condición de portadoras de solo uno de esos alelos estrechamente correlacionados: HLA-DRB1*07:01 (1 paciente, tratamiento con lapatinib) o HLA-DQA1*02:01 (2 pacientes, tratamiento con lapatinib o placebo). Estas tres pacientes se han caracterizado como controles y residen en América del Norte. Se recogerán muestras de sangre completa para permitir una comparación de la activación de linfocitos T después de su exposición a lapatinib ex vivo.

CRITERIOS EXCLUSIÓN N/A.

VARIABLES PRINCIPALES Proliferación de linfocitos determinada por la incorporación de [3H]timidina.

Perfiles de liberación de citocinas de subpoblaciones de linfocitos T activados mediante EliSpot y análisis ELISA específico del sobrenadante de las células cultivadas.

Expresión de CD4/CD8 en subpoblaciones de linfocitos T mediante citometría de flujo para determinar si la activación funcional de los linfocitos T se limita a los compartimentos CD4 o CD8.

VARIABLES SECUNDARIAS N/A.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal es determinar los mecanismos fundamentales implicados en la sensibilización y la hepatotoxicidad inducida por lapatinib en algunos sujetos. Los siguientes objetivos resumen las líneas principales de investigación de este estudio.
1) Caracterización de la estimulación y proliferación ex vivo de células mononucleares de sangre periférica (CMSP) expuestas a lapatinib mediante la comparación de pacientes que presentaron lesiones hepáticas inducidas por lapatinib (casos) frente a controles tratados también con lapatinib, pero tolerantes, emparejados por HLA y región geográfica (controles de tratamiento) y frente a controles tratados con placebo, con una bioquímica hepática normal, y emparejados por región geográfica (controles de enfermedad).
2) Definición del fenotipo (expresión de CD4/CD8) y la función (fenotipo liberador de citocinas, colaborador o citotóxico) de los linfocitos T específicos de lapatinib.
(Consulte el Protocolo para más detalle, pág. 15).

OBJETIVO SECUNDARIO No aplicable.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Una vez se hayan cogido las muestras de sangre serán enviadas a Quest para su almacenaje y luego a un grupo académico de expertos investigadores en Reino Unido.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN N/A.

JUSTIFICACION Lapatinib-induced hepatotoxicity is strongly associated with carriage of specific Class II Human Leukocytic Antigen (HLA) alleles. For abacavir and carbamazepine, adverse event-related HLA associations have been investigated further by characterising drugspecific T-cell responses in treated subjects who experienced the adverse event. To better
understand the mechanism of lapatinib-induced hepatotoxicity, this study will conduct ex vivo cell assays from selected subjects who have been treated previously with lapatinib and experienced hepatic SAEs. The aim of this study is to demonstrate and characterise lapatinib-specific T cell proliferative response and address the question of why a small
proportion of HLA variant positive patients have hepatic adverse events and the majority do not. This work may lead to a better understanding of the mechanisms involved in
lapatinib-induced hepatotoxicity and a more sensitive biomarker of lapatinib-associated liver risk.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 75.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO Si. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD No. EFICACIA No. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III No. FASE IV Si.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 27/08/2013. FECHA DICTAMEN 13/11/2013. FECHA INICIO PREVISTA 19/08/2013. FECHA INICIO REAL 03/12/2013. FECHA FIN ESPAÑA 16/04/2014. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 16/06/2016.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR GlaxoSmithKline, S.A. DOMICILIO PROMOTOR C/Severo Ochoa, 2 (P.T.M.) 28760 Tres Cantos (Madrid). PERSONA DE CONTACTO GlaxoSmithKline Research & Development Ltd - Clincial Trials Helpdesk. TELÉFONO +44 0208 990 4466. FINANCIADOR GlaxoSmithKline, Research and Development Ltd. PAIS España.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO MIGUEL SERVET. LOCALIDAD CENTRO ZARAGOZA. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGON. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C). LOCALIDAD CENTRO SANTA CRUZ DE TENERIFE. PROVINCIA SANTA CRUZ DE TENERIFE. COMUNIDAD AUTÓNOMA CANARIAS. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA VALENCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

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NOMBRE CENTRO HOSPITAL SON LLATZER (*). LOCALIDAD CENTRO ILLES BALEARS. PROVINCIA ILLES BALEARS. COMUNIDAD AUTÓNOMA BALEARES. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 5: HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN ALCORCÓN (*)

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO FUNDACIÓN ALCORCÓN (*). LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO SAN CARLOS. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 7: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO)

NOMBRE CENTRO INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA L'HOSPITALET (ICO). LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 8: HOSPITAL UNIVERSITARI DE GIRONA DR. JOSEP TRUETA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI DE GIRONA DR. JOSEP TRUETA. LOCALIDAD CENTRO GIRONA. PROVINCIA GIRONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 9: HOSPITAL DE MATARÓ

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE MATARÓ. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 10: HOSPITAL DEL MAR

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DEL MAR. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARI ARNAU DE VILANOVA DE LLEIDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI ARNAU DE VILANOVA DE LLEIDA. LOCALIDAD CENTRO LLEIDA. PROVINCIA LLEIDA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

CENTRO 12: COMPLEJO HOSPITALARIO DE JAÉN

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO DE JAÉN. LOCALIDAD CENTRO JAÉN. PROVINCIA JAÉN. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Inactivo. DEPARTAMENTO Servicio de Oncología.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Tyverb. NOMBRE CIENTÍFICO lapatinib. CÓDIGO GW572016. DETALLE Ninguna. PRINCIPIOS ACTIVOS Lapatinib. FORMA FARMACÉUTICA Comprimido recubierto con película. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.