Estudio de fase II con el anticuerpo anti-PD-L1 atezolizumab, bevacizumab y ácido acetilsalicílico para investigar la seguridad y la eficacia de esta combinación en el adenocarcinoma de ovario, de trompa de Falopio o peritoneal primario, recurrente y resistente al platino.

Fecha: 2017-06. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-004601-17.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Inmunoterapia, bevacizumab y ASA en el cáncer de ovario recurrente.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Mujeres.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio de fase II con el anticuerpo anti-PD-L1 atezolizumab, bevacizumab y ácido acetilsalicílico para investigar la seguridad y la eficacia de esta combinación en el adenocarcinoma de ovario, de trompa de Falopio o peritoneal primario, recurrente y resistente al platino.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de ovarios.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Neoplasias ováricas.

CRITERIOS INCLUSIÓN Cáncer ovárico epitelial, de trompa de Falopio o peritoneal primario, recidivante, confirmado histológicamente y resistente al platino, en estado avanzado o metastásico. Diagnóstico histológico realizado mediante biopsia guiada por imagen, laparoscopia o laparotomía. Quedan excluidos los tumores cuyo diagnóstico solo se ha realizado mediante citología, así como los tumores ¿borderline¿ o de bajo potencial maligno.
¿ Será preciso disponer como mínimo de una lesión accesible para la biopsia sin poner a la paciente en riesgo.
¿ Edad ¿ 18 años
¿ Estado funcional (EF) de la OMS: 0-2 en las pacientes que hayan recibido como máximo dos líneas de tratamiento anteriores. EF de la OMS: 0-1 en las pacientes que hayan recibido más de dos líneas de tratamiento anteriores.
¿ Esperanza de vida ¿ 12 semanas
¿ Adecuadas funciones hematológicas y orgánicas
¿ Quimioterapia anterior o bevacizumab:
¿ Se permiten cualquier número de líneas previas de quimioterapia basada en platino, pero sólo un máximo de dos líneas previas con agentes no-platino.
¿ Los tratamientos previos con bevacizumab u otros agentes dirigidos contra el VEGF o su receptor VEGFR están permitidos, pero deben haber transcurridos 18 semanas desde su última administración
¿ Las enfermas elegibles que hayan recibido igual o menos de 2 líneas previas de tratamiento deben haber sido previamente expuestas a bevacizumab u otros agentes dirigidos contra VEGF o su receptor VEGFR
¿ Las pacientes pueden haber recibido tratamientos anteriores siempre que se cumplan las condiciones siguientes:
¿ Radioterapia: período de lavado farmacológico de 14 días antes del primer tratamiento del estudio, a excepción de la radioterapia en fracción única con la indicación de analgesia
¿ Tratamiento sistémico antitumoral: período de lavado farmacológico de 21 días antes del primer tratamiento del estudio
¿ Recuperación de todos los efectos tóxicos del tratamiento anterior hasta el grado ¿ 1 según los criterios comunes de terminología para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer de los EE. UU. (NCI CTCAE v 4.0), salvo el cansancio o la alopecia.
Formulario de consentimiento informado firmado.

CRITERIOS EXCLUSIÓN -Participación en un estudio con un fármaco experimental en el momento de la entrada en el estudio, recientemente (en las 4 semanas de la randomización), o que se prevé que va a participar en otro estudio.
-Hipercalcemia no controlada (< 1.5 mmol/L) (4.8 mg/dl) de calcio ionizado, o un calcio total > 3 mmol/L (12 mg/dl) o calcio sérico corregido >ULN) o hipercalcemia sintomática que requiere el uso de terapia con bisfosfonatos, o denosumab
-Enfermedad cerebral o leptomeningea sintomática; Cualquier metástasis cerebral no estable por al menos 6 meses.
-Presencia de derrame pleural no controlado, derrame pericárdico, o ascitis que requiere procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o más frecuentemente).
-Enfermedad cardiovascular significativa, tales como:
Hipertensión no controlada adecuadamente (definida como presión sistólica > 150 mm Hg y /o presión diastólica > de 100 mm de HG a pesar de un tratamiento médico intensivo, o previa historia de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva. La terapia antihipertensiva se permite.
Clase II o mayor de fracaso congestivo cardíaco de la Asociación Cardiológica de Nueva York, e historia de infarto de miocardio o angina inestable en los últimos 6 meses previos a al randomización (apéndice D).
* Enfermedad vascular significativa, incluyendo accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis reciente arterial periférica en los 6 meses previos a la randomización.
Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica) y uso actual o reciente (en los 10 días previos a la randomización) de dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, cilostazol, prasugrel, o ticagrelor, o el uso de dosis completas orales o parenterales de anticoagulantes o agentes trombolíticos con intención terapéutica (en contraste con el profiláctico).
Obvios signos de, o riesgo de formación de fistula gastrointestinal o perforación, tales como:
Historia de fistula abdominal o traqueo-esofágica o perforación gastrointestinal en los seis mees previos a la randomización.
Síntomas o signos clínicos de obstrucción intestinal, o requerimiento para una hidratación parenteral, nutrición parenteral o un tubo de alimentación.
-Heridas serias, que no curan o dehiscencias, ulceras activas, o fracturas óseas no tratadas. Cirugía en las 4 semanas previas a la randomización, o anticipación de la necesidad de cirugía mayor durante el tratamiento del estudio.
-Proteinuria, demostrada por una tira de orina > 1 + o > 1.0 g de proteínas en orina de 24 horas (todas las pacientes con > o = 2+ de proteínas en las tiras de orina a la entrada en el estudio, tienen necesariamente que realizar un test de proteínas en orina de 24 horas y seguirán siendo elegibles si se detectan < 1.0 g de proteínas en las dos semanas previas a la randomización.
-Historia de enfermedad inflamatoria intestinal o de enfermedades autoinmunes, incluyendo, pero no sólo limitadas a miastenia gravis , miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, trombosis vascular asociada con síndrome antifosfolipídico, granulomatosis de Wegener, síndrome de SJögren, síndrome de Gullain-Barre, esclerosis múltiple, diabetes mellitus tipo I, vasculitis o glomerulonefritis.
-Historia de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonías inducidas por fármacos, neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la TAC torácica de cribado.
-Positividad por infecciones: Signos o síntomas de infección o uso terapéutico de antibióticos (excepto antibióticos profilácticos) en las dos semanas previas a la randomización e infecciones severas en las 4 semanas previas a la randomización, incluyendo, pero no sólo limitado a la hospitalización por complicaciones de infecciones, bacteriemia, o neumonía severa.
* HIV (un test diagnóstico debe realizarse en los 14 días de la randomización)
* Hepatitis B activa o crónica (definida como la presencia de un antígeno de la hepatitis B de superficie (HBsAg) en las pruebas de cribado), o hepatitis C
* Tuberculosis activa (todos los pacientes tendrán un test cutáneo de tuberculina o la realización de IGRA localmente, previo a la inclusión en el estudio.
-Condiciones que conducen a la inmunosupresión o estimulación del sistema immune.
_tumores malignos distintos a cáncer de ovario en los 5 años previos a la randomización, con la excepción de aaquellos con un riesgo despreciable de metástasis o muerte, tratados con expectativas de resultado de curación
-Ausencia de uso de ácido acetilsalicílico, antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) o otros inhibidores de la COX-2 que no pueden ser discontinuados en el momento de la entrada en el estudio y por toda la duración del estudio. El uso ocasional esta permitido.
-Amamantar durante el tratamiento y durante 6 meses después del último tratamiento recibido del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Objetivo principal: tasa de supervivencia libre de progresión a los 6 meses (PFS-6) conforme a los criterios RECIST v 1.1 según la evaluación del investigador local.
Seguridad conforme a los CTCAE v 4.0.

VARIABLES SECUNDARIAS Objetivos secundarios son: Supervivencia global, segunda supervivencia libre de progresión, control de la enfermedad y duración de respuesta según los criterios RECIST. Supervivencia libre de progresión a los 6 meses, segunda supervivencia libre de progresión y la respuesta clínica será también evaluada según irRECIST.
La tolerabilidad será también resumida por la frecuencia de modificación del régimen de tratamiento y las razones para interrumpir el tratamiento.
Se analizarán los linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) sobre biopsias retrospectivas tumorales que se almacenarán en lotes.

Evaluaciones adicionales del microambiente tumoral medirán: La expresión de HLA clase 1 , HLA clase II, TAP y microglobulina, la expresión de PD-L1, niveles de expresión de PD-L1, niveles de mRNA (ISH) y proteína (IHC), la expresión de antígenos asociados a tumores (TAA) y la correlación con las respuestas de células T específicas para los TAA. En la sangre periférica, la expresión de PD-1 sobre diferentes subpoblaciones de células T, por ejemplo CD3, CD4, CD8, CD45RO y la expresión de PD-L1 sobre las células inmunológicas, la co-expresión de CD4, CD25, FOXP3 para la identificación of Tregs combinados con Ki67 (las células positivas representan células Treg recientemente activadas) y CD45RA (las células negativas representan células Tregs no vírgenes TCR-estimuladas), expresión en los linfocitos T de la proteína de señalización de TCR, por ejemplo, fosfo-ZAP70, fosfo-LAT, NFAT; expresión de CD1c, CD11c, CD141, CD123, marcadores que definen diferentes subpoblaciones de células dendríticas; CD68/CD163 (macrófagos M1, M2), CD20 (linfocitos B), CD117 (mastocitos), NKp46 (células NK) y marcadores de angiogenésis, por ejemplo, CD31, CD105, Fasl, receptor de la endotelina B, ICAM1, VCAM1.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal del estudio consiste en evaluar la eficacia y la seguridad de 5 tratamientos distintos compuestos por atezolizumab, bevacizumab y/o ácido acetilsalicílico/placebo en pacientes con cáncer de ovario, de trompa de Falopio o peritoneal primario, recidivante y resistente al platino, con el fin de seleccionar los tratamientos óptimos para su futuro desarrollo en la fase III.

OBJETIVO SECUNDARIO Los objetivos secundarios del estudio consisten en:
¿ Evaluar la actividad biológica y los efectos inmunológicos de cada tratamiento en el microambiente tumoral y en la sangre periférica
¿ Evaluar el efecto del tratamiento sobre el control de la enfermedad y la supervivencia global.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN A los 6 meses.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN La supervivencia y la seguridad se evaluarán continuamente hasta que finalice el estudio; La progresión se evaluará cada 3 ciclos durante el tratamiento, cada 9 semanas durante los años 1-2 y hasta el 5º año. La evaluación del microambiente inmunológico asociado al tumor será llevado a cabo en muestras del tumor fijadas en formalina y embebidas en parafina y en muestras de sangre en el momento de iniciar el estudio, basal, antes del ciclo 3 y en el momento de la progresión (si es factible).

JUSTIFICACION Este es un estudio de fase II aleatorizado, cuyo objetivo consiste en evaluar distintas estrategias terapéuticas con atezolizumab o bevacizumab a través de la supervivencia libre de progresión a los 6 meses (SLP-6) con el fin de seleccionar la mejor o mejores combinaciones que se recomendarán para la realización de un estudio de fase III, donde se compararán con el tratamiento estándar.
La aleatorización se producirá tras la verificación de los criterios de aptitud y del consentimiento informado. Las pacientes se aleatorizarán centralmente (consulte el apartado 12) a una de las 5 opciones de tratamiento y se estratificarán según los factores siguientes:
Centro
Número de líneas de tratamiento previas.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 160.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 19/06/2017. FECHA DICTAMEN 25/05/2017. FECHA INICIO PREVISTA 14/04/2017. FECHA INICIO REAL 14/12/2017. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 13/12/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR European Organisation For Research and Treatment of Cancer (EORTC). DOMICILIO PROMOTOR Avenue Emanuel Mounier 83/11 1200 Brussels. PERSONA DE CONTACTO European Organisation For Research and Treatment of Cancer (EORTC) - Clinical Operations Unit. TELÉFONO 32 2 774 10 15. FAX 32 2 774 10 30. FINANCIADOR F. Hoffmann-La Roche Ltd. PAIS Bélgica.

CENTROS

NOMBRE CENTRO COMPLEJO UNIVERSITARIO DE SAN CARLOS (*). LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 19/06/2017. FECHA ACTIVACIÓN 14/12/2017.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: BEVACIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Avastin. DETALLE 2 years. PRINCIPIOS ACTIVOS BEVACIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01XC07 - BEVACIZUMAB.

MEDICAMENTO 2: ATEZOLIZUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Atezolizumab. CÓDIGO MPDL3280A. DETALLE 2 years. PRINCIPIOS ACTIVOS ATEZOLIZUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 3: ACETYLSALICYLIC ACID

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Asaflow. NOMBRE CIENTÍFICO Acetylsalicylic Acid. DETALLE 2 years. PRINCIPIOS ACTIVOS ACETYLSALICYLIC ACID. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula*. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.