Estudio multicéntrico, abierto, de seguridad y tolerabilidad de dosis ascendentes de HepaStem en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) cirrótica y precirrótica.

Fecha: 2019-04. Area: Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-004449-18.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO HEP201-PANASH es un estudio intervencionista de dosis ascendentes de HepaStem para el tratamiento de pacientes con EHNA cirrótica y precirrótica.
La población se dividirá en 4 cohortes y se planea administrar un total de 2 dosis como infusiones únicas o repetidas de manera ascendente.
La seguridad y la tolerabilidad de HepaStem en el tratamiento de la EHNA se evaluarán primero, así como su eficacia preliminar.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Patologías digestivas [C06].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio multicéntrico, abierto, de seguridad y tolerabilidad de dosis ascendentes de HepaStem en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) cirrótica y precirrótica.

INDICACIÓN PÚBLICA EHNA es una enfermedad hepática crónica y un problema de salud importante con obesidad y diabetes. Pacientes con EHNA tienen riesgo de eventos cardiovasculares, cirrosis, cáncer y mortalidad.

INDICACIÓN CIENTÍFICA EHNA se caracteriza por esteatosis, inflamación y balonización citológico con fibrosis variable. Los pacientes con EHNA corren el riesgo de tener morbilidad y mortalidad cardiovascular. En las enfermedades crónicas del hígado, los cambios en los componentes inflamatorios del hígado tienen una influencia sistémica. La evolución de la enfermedad se caracteriza por un aumento de fibrosis y cirrosis en un subconjunto de pacientes y un grado de fibrosis relacionado con mayor riesgo de mortalidad.

CRITERIOS INCLUSIÓN Criterios de inclusión:
1. Ser capaz y estar dispuesto a facilitar su consentimiento informado por escrito y a cumplir con los requisitos de este protocolo de estudio
2. De 18 a 70 años de edad, inclusive
3. Diagnóstico probado de EHNA basado en la evidencia histológica de la biopsia realizada en un plazo de 6 meses para los pacientes con F3 y en
un plazo de 2 años para los pacientes con F4 antes de la selección.
Si la biopsia no está disponible dentro de estos periodos de tiempo, se debe realizar una biopsia en la visita de selección.
Nota: En el caso de pacientes F4 para los cuales la biopsia no pueda
confirmar el diagnóstico de EHNA, debe excluirse cualquier otra causa de enfermedades hepáticas subyacentes.

Criterios de elegibilidad para la infusión
1. Fibrinógeno > 80 mg/dL
2. Y plaquetas > 40.000/mm3
3. Ausencia de trombosis de la vena porta
4. Ninguna reacción clínicamente significativa durante infusiones previas del PMI que, según el investigador, impidan la administración de HepaStem

Criterios de inclusión para el subestudio
1. Ser capaz y estar dispuesto a facilitar un consentimiento informado por escrito para el subestudio y ser elegible considerando los criterios de
inclusión y exclusión del estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Criterios de exclusión:
1. Alanina aminotransferasa (ALT) ¿ 8 x límite superior de la normalidad (LSN)
2. Enfermedad hepática alcohólica o consumo de alcohol superior a la ingesta diaria de 140 g/semana (dos dosis) para las mujeres y de 210 g/semana (tres dosis) para los hombres.
3. Otras causas de enfermedad hepática, entre ellas la enfermedad hepática alcohólica, hepatitis B activa (HbsAg+), hepatitis C (PCR positiva),
rastornos autoinmunes, hepatotoxicidad inducida por medicamentos, enfermedad de Wilson, hemocromatosis y deficiencia de alfa-1-antitrispina basada en el historial médico y/o evaluación clínica y biológica.
4. Eventos trombóticos o hemorrágicos recientes, recurrentes o en curso, durante los 3 meses anteriores a la selección.
5. Pacientes considerados en riesgo persistente de trombosis o hemorragia en el momento de la selección.
6. Pacientes con alto riesgo de sangrado gastrointestinal en el momento del examen. Los pacientes con rigidez hepática ¿ 21 kPa en el momento de la selección deben pasar una evaluación endoscópica del riesgo de hemorragia de las varices; la presencia de varices de grado III o IV es un criterio de
exclusión, a menos que se trate con profilaxis primaria.
7. Insuficiencia cardiaca (grado III y IV de la clasificación de la New York Heart Association, NYHA)
8. Procedimiento invasivo de gran envergadura durante las 4 semanas previas a la selección. El investigador debe comprobar la cicatrización adecuada del sitio de punción.
9. Evento trombótico cerebrovascular, miocárdico o arterial de las extremidades durante los 12 meses anteriores de la selección y/o no se considera estabilizado por el investigador.
10. Cirugía bariátrica durante el año anterior a la selección
11. Trastornos de la coagulación definidos como: (Drolz et al. 2016, Nadim et al. 2016, Stravitz et al. 2018, Green et al. 2018)fibrinógeno a <80 mg/dl
y/o plaquetas a < 40 x 10³/mm3
12. Encefalopatía hepática grave (definida por el grado de West Haven >2)
13. Descompensación aguda de la cirrosis con puntuación de descompensación aguda (CLIF-C AD) del Consorcio de Insuficiencia Hepática Crónica > 60
14. Insuficiencia hepática crónica agudizada (IHCA) de grado 1, 2 ,3
15. Puntuación MELD > 20
16. Puntuación Child Pugh ¿ C
17. Choque séptico o infección no controlada bacteriana o fúngica sistémica grave, definida como persistente o signos recientes (< 48 h) de infección a pesar de una terapia adecuada con antibióticos.
18. Insuficiencia circulatoria definida como tratada con vasoconstrictores para mantener la presión arterial o inótropos para mejorar el gasto cardíaco
19. Trastornos respiratorios con oximetría de pulso < 90% y signos clínicos relacionados
20. Recibir uno de los siguientes tratamientos en el momento a la selección:
a. Vitamina E, tiazolidinedionas (TZD), antagonistas del péptido-1 (GLP1) similares al glucagón, a menos que la dosis sea estable durante los 3 meses anteriores a la selección.
b. Medicamentos con cualquier influencia en la coagulación: agentes antiplaquetarios, anticoagulantes (antagonistas de la vitamina K, anticoagulantes directos y parenterales, tratamiento antiplaquetario dual)
Se autoriza el tratamiento profiláctico con aspirina.
21. Diabetes mellitus no controlada (HbA1c > 9.5 %) o/y retinopatía diabética proliferativa conocida
22. Seropositivo al virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
23. Trasplante de órganos previo
24. Pacientes que reciben medicamentos inmunosupresores
25. Malignidades, que no sean cáncer de piel curado, o cáncer tratado a menos que se documente una remisión completa en los últimos 5 años, o cáncer considerado como curado definitivamente por el investigador.
26. Carcinoma hepatocelular o alfafetoproteína sérica actual o con antecedentes > 200 ng/ml (Bruix, Sherman and Practice Guidelines Committee 2005, Omata et al. 2010)
27. Tratamiento previo con células madre mesenquimales (CMM) u otras terapias celulares además de los productos sanguíneos
28. Hipersensibilidad o alergia conocida o sospechada a cualquiera de los componentes del diluyente HepaStem (albúmina humana, heparina sódica, bicarbonato de sodio, dimetil sulfóxido (DMSO)) o antecedentes de alergias múltiples y/o graves a medicamentos o alimentos o antecedentes de
reacción anafiláctica grave.
29. Embarazo, lactancia o mujeres con posibilidad de tener hijos que se niegan a usar métodos anticonceptivos fiables durante toda la duración del estudio
30. Participación en cualquier estudio clínico de un agente bajo investigación en el momento a la selección
31. Cualquier otra condición o discapacidad médica o social significativa que, en opinión del investigador, pueda justificar un tratamiento específico, o
nueda interferir con la participación o el cumplimiento óptimo del paciente con los procedimientos del estudio.

VARIABLES PRINCIPALES Criterio de valoración primario: determinación de la dosis y seguridad
- Los EA notificados hasta el día 28 se evalúan en cuanto a gravedad, severidad, relación con el producto medicinal bajo investigación (PEI) y/o el procedimiento de administración del PEI. Esto incluye de manera no exhaustiva los cambios clínicos en los exámenes clínicos, signos vitales, pruebas de laboratorio e imágenes.

VARIABLES SECUNDARIAS Criterios de valoración secundarios de seguridad:
· Presencia de Ac anti-HLA y determinación de la especificidad HLA del donante.
· Pruebas de coagulación
· Los EA comunicados hasta el mes 6 se evalúan en cuanto a gravedad, severidad, relación con el PEI y/o el procedimiento de administración del PEI. Esto incluye de manera no exhaustiva los cambios clínicos en los exámenes clínicos, signos vitales, pruebas de laboratorio e imágenes.
Criterios de valoración preliminares de la eficacia:
· Puntuación compuesta por estadio de la enfermedad: Puntuaciones MELD, Child-Pugh y CLIF-C AD (para F4 descompensado)
· Evaluación cuantitativa de la función hepática y metabólica
· Evaluación cuantitativa de biomarcadores de fibrosis hepática
· Evaluación cuantitativa de la rigidez hepática
Criterios de valoración exploratorios:
· Número de casos nuevos / nuevas apariciones de descompensación aguda
· Función proliferativa in vitro y de secreción de citocinas de PBMC en respuesta a TetT, PPD y PHA
· Respuesta in vitro de las células T a HepaStem
· Evaluación cuantitativa de biomarcadores inflamatorios, apoptosis y EHNA desde el inicio hasta 6 meses después de la última infusión.
· Evaluación cuantitativa de biomarcadores de hipertensión portal
· Día 28, evaluación de la severidad, gravedad y relación con el PEI y/o el procedimiento de administración del PEI. Esto incluye las puntuaciones de inflamación evaluadas en histología hepática antes y 6 meses después de la infusión.
Criterios de valoración del subestudio:
· Evaluación cuantitativa de la HPVG antes y 6 meses después de la infusión
· Evaluación cuantitativa de puntuaciones NAS, SAF y METAVIR.

OBJETIVO PRINCIPAL El principal objetivo de este estudio es de determinar la seguridad y tolerabilidad de dosis únicas y repetidas ascendentes de HepaStem hasta el día 28, administradas a pacientes con EHNA cirrótica y precirrótica.

OBJETIVO SECUNDARIO 1. Seguridad
- aparición de anticuerpos contra HLA y especificidad HLA del donante después de HepaStem
- cambios en los niveles de los factores relacionados con la coagulación y la eficacia de la coagulación hasta 24 horas después de la infusion
- seguridad y tolerabilidad de HepaStem hasta 6 meses después de la infusión eficacia
2. Eficacia:
- cambios de las puntuaciones de la enfermedad: MELD, Child-Pugh y
CLIF-C AD (F4 descompensado)
- cambios de la función hepatica
- cambios en los biomarcadores metabólicos y los signos clínicos
- cambios en la fibrosis hepática (métodos no invasivos)
3. Exploratorios
- efecto de HepaStem sobre la respuesta inmunitaria cellular
- cambios en los biomarcadores inflamatorios, apoptosis y EHNA
- cambios en los marcadores de la hipertensión portal
- evolución hacia la descompensación aguda de la cirrosis.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Criterio de valoración primario: determinación de la dosis y seguridad hasta el día 28.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN - Criterios de valoración secundarios de seguridad: Los EA comunicados hasta el mes 6
- Criterios de valoración preliminares de la eficacia: hasta el mes 6 .
- Criterios de valoración exploratorios:
- Evaluación cuantitativa de biomarcadores inflamatorios, apoptosis y EHNA desde el inicio hasta 6 meses después de la última infusión.
- Día 28, evaluación de la severidad, gravedad y relación con el PEI y/o el procedimiento de administración del PEI. Esto incluye las puntuaciones de inflamación evaluadas en histología hepática antes y 6 meses después de la infusión.
Criterios de valoración del subestudio:
- Evaluación cuantitativa de la HPVG antes y 6 meses después de la infusión.

JUSTIFICACION El propósito de este estudio es determinar hasta qué punto es seguro y tolerable el medicamento que se estudia, con dosis únicas y repetidas ascendentes de administración de HepaStem a pacientes con esteatohepatitis no alcohólica cirrótica y precirrótica (EHNA).
Un total de 24 pacientes como mínimo, entre 18 y 70 años inclusive, serán incluidos en este estudio.
Se trata de un estudio multicéntrico, abierto, de dosis únicas (y repetidas) ascendentes paralelas (2 dosis y 2 regímenes de dosis):
• Un “estudio multicéntrico” significa que el estudio se realizará en más de un centro médico o clínica (aproximadamente 18-24 centros en 8 países de Europa).
• La “etiqueta abierta” significa que tanto usted como el médico de su estudio sabrán la dosis de tratamiento que recibirá.
• Las “dosis únicas” hacen referencia a que el paciente solo recibirá una vez el producto en investigación, las “dosis repetidas” hacen referencia a que puede recibirlo de 1 a 3 veces y las “dosis ascendentes” hacen referencia a que se van a evaluar dos dosis, una mayor que la otra.
¿Qué debo saber acerca de HepaStem como medicamento bajo estudio?
HepaStem está compuesto de células hepáticas humanas derivadas de hígados donados. Se espera que estas células produzcan un efecto en todo el cuerpo y en el hígado al actuar sobre la respuesta inflamatoria y la fibrosis hepática.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 24.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 30/04/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 29/04/2019. FECHA DICTAMEN 12/04/2019. FECHA INICIO PREVISTA 19/04/2019. FECHA INICIO REAL 03/07/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 12/07/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Promethera Biosciences. DOMICILIO PROMOTOR Rue Granbonpré, 11 B-1435 Mont-Saint-Guibert. PERSONA DE CONTACTO Promethera Biosciences - Welcome desk. TELÉFONO 32 10 394300. FAX 32 10 394301. FINANCIADOR Promethera Biosciences. PAIS Bélgica.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

NOMBRE CENTRO HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Gastroenterología y Hepatología. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 29/04/2019.

CENTRO 2: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

NOMBRE CENTRO HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN. LOCALIDAD CENTRO Madrid. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. DEPARTAMENTO Medicina del Aparato Digestivo. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 29/04/2019.

CENTRO 3: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Gastroenterología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 29/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 14/06/2019.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO Barcelona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO Hepatología. ESTADO Activo. FECHA INACTIVO 29/04/2019. FECHA ACTIVACIÓN 18/06/2019.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE CIENTÍFICO HepaStem. CÓDIGO HHALPC. DETALLE The maximum treatment duration for each patient is 1 day for single infusion, up to 2weeks for the repeated weekly infusion regimen. PRINCIPIOS ACTIVOS Heterologous Human Adult Liver-derived Progenitor Cells. FORMA FARMACÉUTICA Suspensión inyectable. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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