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Estudio Fase I-II de Vinblastina en Combinación con Nilotinib en Niños, Adolescentes, y Adultos jóvenes con Glioma de bajo grado Refractario o Recurrente.

Fecha: 2015-05. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2012-003005-10.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Glioma de bajo grado.

ESTADO No iniciado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio Fase I-II de Vinblastina en Combinación con Nilotinib en Niños, Adolescentes, y Adultos jóvenes con Glioma de bajo grado Refractario o Recurrente.

INDICACIÓN PÚBLICA Niños, Adolescentes, y Adultos jóvenes con Glioma de bajo grado Refractario o Recurrente.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Niños, Adolescentes, y Adultos jóvenes con Glioma de bajo grado Refractario o Recurrente.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1.Consentimiento informado firmado por el paciente, o sus padres o los representantes legales y asentimiento del menor, cuando procede.
2.Edad: 6 meses a < 21 años de edad en el momento de la entrada en el estudio.
3.Diagnostico: una de las tres condiciones listadas a continuación:
a.Glioma de bajo grado refractario o recurrente después de al menos una terapia de primera línea con documentación patológica en pacientes sin NF1 (no es necesaria un ulterior biopsia al entrada en el estudio).
b.Glioma de bajo grado refractario o recurrente después de al menos una terapia de primera línea en pacientes con NF1, con o sin documentación patológica. Para los pacientes con NF1 y glioma de la vía óptica, no se requiere una biopsia para confirmar el diagnostico radiológico del grado del glioma.
c.Glioma de bajo grado en el diagnostico de los pacientes con NF1 cuando se haya considerado el uso de quimioterapia para el tratamiento en caso de amenaza de la visión o progresión tumoral radiológica inequívoca. Se recomienda disponer de la documentación patológica aunque no es obligatoria.
4. Enfermedad evaluable en la RM morfológica.
5.Puntuación del estatus de performance por escala de Karnofsky ¿70% para los pacientes >12 años de edad, o puntuación de escala de Lansky ¿70% para los pacientes ¿ de 12 años de edad, incluyendo pacientes con paresias motoras debidas a la enfermedad.
6.Esperanza de vida ¿ 3 meses.
7.Administración de una dosis estable de corticoides por al menos una semana.
8.Adecuada función orgánica:
-Adecuada función hematopoyética: neutrófilos ¿1.0 x 109/L, plaquetas ¿100 x 109/L; hemoglobina ¿8 g/dL
-Adecuada función renal: creatinina sérica < 1.5 x VSN (valores superiores de la normalidad) para la edad.
-En otros casos cuando la creatinina sérica sea >1.5 VSN de acuerdo a la edad, la tasa de filtración glomerular o el aclaramiento de creatinina debe ser 70ml/min/1.73m2 del valor esperado.
-Adecuados niveles de electrolitos: potasio, magnesio, fosfatos, calcio total ¿ Límite inferior de la normalidad (LIN).
-Adecuada función hepática: bilirrubina total ¿1.5 x VSN; AST y ALT ¿2.5 x VSN.
-Ausencia de neuropatía periférica ¿ grade 2 (Common Toxicity Criteria Adverse Event, NCI CTCAE v4.0)
-Adecuada función cardiaca:
-Fracción de acortamiento (FA) ¿ 28% (35% para niños <3 años) y fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ¿ 50% basal, determinada mediante ecocardiografía.
-Ausencia de prolongación QTc (QTc > 450 msec en el ECG basal, utilizando la fórmula QTcF) o otras arritmias atriales o ventriculares clínicamente significativas.
9.- Periodo de lavado de al menos
- 3 semanas en caso de quimioterapia preliminar,
- 6 semanas en caso de quimioterapia que incluya nitrosoureas,
- 2 semanas en caso de tratamiento sólo con vincristina,
- 6 semanas en caso de radioterapia
10. Posibilidad de recibir el esquema terapéutico tal como se indica en el protocolo.
11. Pacientes con potencial reproductivo deben usar métodos eficaces/ aceptables de control de nacimiento (como definido por la directrices CTFG) durante el tratamiento y hasta 90 días después de recibir la última dosis. Las mujeres con potencial reproductivo deben tener un test de embarazo negativo <= 7 días antes de la aleatorización.
12. Los pacientes que ya fueron tratados con uno de los dos fármacos pueden ser incluidos en el ensayo si se considera que su re exposición al mismo medicamento pudiera ser considerada aceptable.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1.Tratamiento anti-tumoral concomitante.
2.Ausencia de recuperación de efectos agudos tóxicos de grade 2 o superior de cualquier quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previas.
3.Conocida intolerancia o hipersensibilidad a la Vinblastina.
4.Existencia de otra enfermedad sistémica grave.
5.Infecciones no controladas, que no responden a antibióticos, medicación antiviral o antifúngicos.
6.Cualquier enfermedad concurrente que en la opinión del investigador podría interferir con el tratamiento y la evaluación del paciente.
7.Afectación de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que podría alterar de forma significativa la absorción de Nilotinib.
8.Tratamiento simultaneo con inhibidores potentes de los citocromos P450 CYP3A4 (vg fármacos antiepilépticos, ver la lista completa en el Apéndice 5).
9.Tratamiento simultaneo con fármacos antiarrítmicos y otros fármacos conocidos en prolongar el intervalo QT (cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol, metadona, moxifloxacino, bepridil, cisapride y pimozida). Una lista de compuestos con capacidad de prolongar el QT puede encontrarse en http://www.azcert.org/medical-pros/druglists/drug-lists.cfm (Apéndice 6).
10.Función cardiaca alterada incluyendo cualquiera de los siguientes:
-Bradicardia en reposo clínicamente significativa (<50 latidos por minuto)
-QTc > 450 msec en el ECG basal. Si QTc >450 msec y los electrolitos están fuera del rango de normalidad, los electrolitos deben ser corregidos y entonces repetir en el paciente la valoración del QTc.
-Otras enfermedades cardiológicas no controladas clínicamente significativas (vg. Angina inestable, fallo cardíaco congestivo o hipertensión arterial no controlada).
-Historia de o presencia de taquiarritmias clínicamente significativas ventricular o atriales (incluyendo síndrome del QT largo congénito o historia familiar conocida de síndrome de QT largo congénito)
11.Prueba positiva para antígeno de superficie del virus de la hepatitis B.

VARIABLES PRINCIPALES Parte Fase II - Evaluación de la eficacia
Se analizará la supervivencia libre de progresión (PFS) computada como el intervalo de tiempo entre la fecha de entrada al estudio y la fecha en la que sucede la progresión del tumor o la muerte (sea cual sea la causa de la muerte). La progresión se definirá tanto radiológicamente (definida como el aumento de >25% en medidas de dos dimensiones o la aparición de nuevas lesiones comparadas al estudio basal o a la mejor respuesta tras el inicio del tratamiento) o clínicamente por la aparición de nuevos síntomas relacionados con la progresión del tumor (disminución significativa de la agudeza visual, empeoramiento o aparición de déficit neurológico). La Hidrocefalia no se considera un signo de progresión por sí misma.

VARIABLES SECUNDARIAS 1) Monitorización de seguridad durante el tratamiento
Las toxicidades clínicas y de laboratorio serán graduados de acuerdo a la clasificación NCI-CTCAE v4.0 durante toda la duración del tratamiento. Los eventos adversos que no estén reportados en el NCI-CTC se graduarán como leves, moderados, graves, y de riesgo mortal. En particular, la función cardiaca será vigilada con ecocardiografía y ECG.
2) criterios de eficacia
La respuesta del tumor se basará en la medida en dos dimensiones y en los criterios de la RANO (van den Bent, Lancet Oncol 2011). La imagen radiológica será re-analizada después del estudio por un panel de radiólogos, de acuerdo a los criterios de la RANO y a los criterios definidos nuevamente por la RAPNO, una vez estén disponibles.
Toda la reducción del tumor >25% (CR o PR o MR) será considerada como éxito del tratamiento. La RM morfológica se realizará cada 3 meses antes de un nuevo ciclo; aparte de la evaluación precoz de la semana 4, efectuada en los casos que se realice RM funcional. El objetivo primario del estudio es la PFS y por tanto la respuesta objetiva no necesita confirmarse a las 4 a 6 semanas. La RM basal y la relacionada con la mejor respuesta se revisarán de forma centralizada por un panel de radiólogos internacionales independientes.
El índice de modulación del crecimiento del tumor o la ratio de supervivencia libre de progresión (PFS2/PFS1-ratio), definido como la tasa de supervivencia libre de progresión de un paciente desde el inicio del tratamiento del estudio (brazo VINILO o brazo con Vinblastina), PFS2, relativa al tiempo de supervivencia libre de progresión observado desde el tratamiento previo antitumoral más reciente del paciente, PFS1, que sirve como un valor de control histórico específico para el paciente.
Modificación del estado funciona. En particular, para el glioma de la vía óptica, se evaluarán cuantitativamente la agudeza visual y cualitativa-mente los cambios en el campo de visión.
Supervivencia global (OS, Overall survival) computada desde la fecha de ingreso en el estudio y la fecha de deceso, por cualquier causa.
3) La intensidad de dosis de cada fármaco cuenta en el total de la duración del tratamiento y por mes. Duración del tratamiento y razones del fin del tratamiento.
4) La dosificación farmacocinetica de ambos fármacos (para 30 pacientes de cada brazo de la parte de Fase II)
5) RM Funcional (secuencias de perfusión). Esta técnica de imagen dinámica se realizará con contraste después de un mes y de 3 meses de tratamiento y se comparará con la realizada en la entrada al estudio. Esta evaluación se realizará en centros seleccionados (ver el Apéndice 2).
6) Los biomarcadores tumorales se estudiarán en las muestras de tumor fijadas en formol y preservadas en parafina (subtipo histológico, densidad vascular determinada con el anticuerpo monoclonal anti- CD105/endoglina, índice de proliferación MIB1, expresión inmunohisto-química de c-kit, PDGFR alfa y beta, y proteína básica de mielina o MBP (mielin basic protein), alargamiento de telómeros utilizando técnica Q-FISH, estatus del BRAF).
7) Biomarcador Farmacogenético (polimorfismo enzimático)
8) ) Seguimiento a largo plazo: altura, peso, crecimiento puberal, evaluación fosfo-calcica y función cardiaca.

OBJETIVO PRINCIPAL Parte II : Evaluar la eficacia de vinblastina en combinación con Nilotinib (VINILO) a la RD, comparada con monoterapia con vinblastina, en términos de progresión libre de eventos (PFS, progression-free survival), en niños, adolescentes, y adultos jóvenes con gliomas de bajo grado refractarios al tratamiento o recurrentes y en pacientes con Neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) con un glioma de bajo gradoen el momento del diagnóstico.

OBJETIVO SECUNDARIO 1.Medir el impacto de la combinación VINILO comparada con monoterapia con vinblastina, en términos de respuesta tumoral del estado funcional (agudeza visual¿) ,ratio de progresión libre de eventos (progression-free survival time ratio PFS2/PFS1-ratio) y supervivencia global (OS, overall survival).
2.Describir y comparar, en toda la duración del tratamiento, la toxicidad aguda relacionada con la combinación VINILO respecto a la que presenta la vinblastina sola; y comparar los efectos a largo plazo de ambos régimen.
3.Describir la viabilidad del tratamiento y el cumplimiento.
4.Proveer de datos de Farmacocinética de ambos fármacos cuando se administran en combinación.
5. Identificar el valor predictivo de los cambios precoces funcionales en la RM (neuroimagen por resonancia).
6.Evaluar la concordancia inter-observadores en la valoración radiológica de la respuesta.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Para la Fase II: PFS es medida desde la fecha de entrada en el estudio hasta la progresión tumoral o muerte.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN durante toda la duración del estudio.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO Si. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR Si. NIÑOS Si. ADOLESCENTES Si. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 Si. TOTAL 170.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 07/05/2015. FECHA DICTAMEN 15/04/2015. FECHA INICIO PREVISTA 18/05/2015. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 24/09/2018.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Gustave Roussy. DOMICILIO PROMOTOR 114, rue Edouard Vaillant 94805 Villejuif. PERSONA DE CONTACTO Fundació Sant Joan de Deu - Unidad de Ensayos Clínicos. TELÉFONO +34 93 6009751. FAX +34 93 6009771. FINANCIADOR Gustave Roissy , Fundació Sant Joan de Déu. PAIS Francia.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL DE SANT JOAN DE DÉU.

NOMBRE CENTRO HOSPITAL DE SANT JOAN DE DÉU. LOCALIDAD CENTRO ESPLUGUES DE LLOBREGAT. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO -. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 13/06/2016.

CENTRO 2: HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS

NOMBRE CENTRO HOSPITAL INFANTIL UNIVERSITARIO NIÑO JESUS. LOCALIDAD CENTRO MADRID. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID, COMUNIDAD DE. DEPARTAMENTO -. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 13/06/2016.

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. DEPARTAMENTO -. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 13/06/2016.

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE. LOCALIDAD CENTRO VALENCIA. PROVINCIA VALENCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA COMUNITAT VALENCIANA. DEPARTAMENTO -. ESTADO No iniciado. FECHA INACTIVO 13/06/2016.

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: NILOTINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Tasigna 150mg. NOMBRE CIENTÍFICO Nilotinib. DETALLE Each cycle is defined as 28 days- it is repeated with maximum of 12 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS NILOTINIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC L01XE08 - NILOTINIB.

MEDICAMENTO 2: NILOTINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN Tasigna 200mg. NOMBRE CIENTÍFICO Nilotinib. DETALLE Each cycle is defined as 28 days with maximum of 12 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS NILOTINIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC L01XE08 - NILOTINIB.

MEDICAMENTO 3: VINBLASTINA

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN VINBLASTINA. NOMBRE CIENTÍFICO Vinblastine. DETALLE Once a week on days 1, 8, 15 and 22 on each 28 day cycle. PRINCIPIOS ACTIVOS VINBLASTINA. FORMA FARMACÉUTICA Powder for solution for injection/infusion. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 4: NILOTINIB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Nilotinib. CÓDIGO AMN107. DETALLE Each cycle is defined as 28 days, it is repeated with maximum 12 cycles. PRINCIPIOS ACTIVOS NILOTINIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.

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