Estudio en fase II/III, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, de gemcitabina más cisplatino con o sin M7824 (bintrafusp alfa) como tratamiento de primera línea de cáncer de las vías biliares.

Fecha: 2020-01. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2019-001992-35.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Fase II/III de gemcitabina más cisplatino con o sin M7824 en CVB de 1L.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase II/III, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, de gemcitabina más cisplatino con o sin M7824 (bintrafusp alfa) como tratamiento de primera línea de cáncer de las vías biliares.

INDICACIÓN PÚBLICA Cáncer de vías biliares.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Cáncer de vías biliares.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Pacientes de ¿18 años en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado.
2. Participantes con CVB localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente, incluyendo el colangiocarcinoma (CCA) intrahepático y extrahepático, el cáncer de vesícula biliar y el cáncer de la ampolla de Vater.
3. Sin tratamiento previo con quimioterapia, inmunoterapia y tratamiento radiológico intervencionista (quimioembolización transaórtica, embolización transaórtica, perfusión transaórtica) para el CVB localmente avanzado o metastásico. Se considerará aptos a los participantes que presenten enfermedad recurrente ¿6 meses después de la finalización del tratamiento neoadyuvante o adyuvante.
4. Disponibilidad de tejido tumoral (primario o metastásico), de archivo o biopsias recientes, antes de la primera administración de la intervención del estudio. La disponibilidad de tejido tumoral es obligatoria salvo para la parte de preinclusión de seguridad. Los aspirados transductales, la citología cervical y los bloques de células no son aceptables. El tejido tumoral (reciente o de archivo) debe ser apto para la evaluación de biomarcadores, tal como se describe en el Manual del laboratorio.
5. Al menos 1 lesión medible según los criterios RECIST 1.1 verificada de forma independiente por dos lectores del CRI. Los participantes en la parte de preinclusión de seguridad no requieren una lesión medible al inicio y no es necesaria la verificación del CRI.
6. EG ECOG de 0 o 1 en el momento de la inclusión en el estudio y en el día 1 de la semana 1 antes de la administración de la dosis.
7. Esperanza de vida ¿12 semanas, según el criterio del investigador.
8. Función hematológica adecuada definida por un recuento de leucocitos ¿2,0 × 10^9/l, con un recuento absoluto de neutrófilos ¿1,5 × 10^9/l, recuento de linfocitos ¿0,5 × 10^9/l, recuento de plaquetas ¿100 × 10^9/l y hemoglobina (Hgb) ¿9 g/dl (los participantes pueden haberse sometido a una transfusión) en el momento de la inclusión en el estudio y en el día 1 de la semana 1 antes de la administración de la dosis. A los participantes que se han sometido anteriormente a una transfusión se les permite participar en el estudio con un nivel de Hgb de ¿9 g/dl en el momento de la inclusión en el estudio.
9. Función hepática adecuada, definida por un nivel de bilirrubina total ¿1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN), un nivel de aspartato aminotransferasa ¿3,0 × LSN y un nivel de alanina aminotransferasa ¿3,0 × LSN. Para los participantes con afectación hepática, los niveles de aspartato aminotransferasa ¿5,0 × LSN y alanina aminotransferasa ¿5,0 × LSN son aceptables.
10. Función renal adecuada definida mediante un aclaramiento de creatinina (ACr) estimado >50 ml/min de acuerdo con la fórmula de Cockcroft-Gault o mediante una recogida de orina de 24 horas para medir el ACr.
ACr (ml/min) = (140-edad) × peso (kg) /(72 × creatinina sérica [Crjaffe])
Si es una mujer, × 0,85
Si el valor de creatinina se mide mediante el método enzimático, añadir 0,2 y usar como Crjaffe = 0,2 + Crenzima.
11. Albúmina ¿2,8 g/dl.
12. Función de coagulación adecuada, definida como tiempo de protrombina o índice internacional normalizado ¿1,5 × LSN, a menos que el participante esté recibiendo tratamiento anticoagulante.
13. Los pacientes positivos para el ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B (VHB) deben estar en tratamiento y recibir una dosis estable de antivirales (p. ej., entecavir, tenofovir, o lamivudina; adefovir e interferón no están permitidos) en el momento de incorporación al estudio y contar con un control y tratamiento planificados, que incluyen la cantidad inicial de ADN del VHB de conformidad con las pautas aprobadas pertinentes.
Los participantes que reciben tratamiento activo contra el virus de la hepatitis C (VHC) deben recibir una dosis estable en el momento de incorporación al estudio y contar con un control y tratamiento planificados de conformidad con las pautas aprobadas del antiviral autorizado.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Cánceres anteriores y/o intercurrentes. A excepción de: casos de cáncer tratados curativamente sin recurrencia en >3 años o casos de cáncer precoz tratados con intención curativa, incluidos, entre otros, carcinoma cervical in situ, cáncer de vejiga superficial no invasivo, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas in situ o cáncer gastrointestinal resecado endoscópicamente limitado en la capa de la mucosa.
2. Rápido deterioro clínico no relacionado con neoplasia maligna que, en opinión del investigador, pueda predisponer a la incapacidad para tolerar el tratamiento o los procedimientos del estudio.
3. Participantes con metástasis sintomáticas del (SNC) están excluidos. participantes con antecedentes de metástasis tratadas en el SNC (mediante cirugía o radioterapia) no son aptos, a menos que se considere que se han recuperado por completo del tratamiento.
4. Receptor de cualquier trasplante de órgano, incluido alotrasplante de células madre, pero a excepción de los trasplantes que no requieran inmunosupresión (p. ej., trasplante de córnea, trasplante capilar).
5. Infecciones agudas o crónicas de consideración, incluidas:
- Antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus (VIH) o el síndrome de la inmunodeficiencia adquirida.
- Tuberculosis activa (presencia de síntomas clínicos, físicos o hallazgos radiográficos de tuberculosis activa).
- Infección de las vías biliares no controlada. La obstrucción de las vías biliares debe aliviarse mediante la colocación de una endoprótesis vascular o un drenaje biliar transhepático percutáneo.
- Infección bacteriana, fúngica o viral activa (a excepción de hepatitis B y hepatitis C) que requiera tratamiento sistémico.
6. Enfermedad autoinmunitaria activa que pueda empeorar al recibir un inmunoestimulante:
- Son aptos los participantes con diabetes tipo 1, vitíligo, alopecia, psoriasis, hipotiroidismo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunodepresor.
- Son aptos los participantes que requieran restitución hormonal con corticoesteroides si estos se administran únicamente con el objetivo de la restitución hormonal y en dosis diarias de ¿10 mg de prednisona o equivalente.
- Se acepta la administración de corticoesteroides para otras afecciones a través de una vía que se considere que provoca una exposición sistémica mínima (vías tópica, intranasal, intraocular o inhalatoria).
7. Antecedentes de o enfermedad pulmonar intersticial concurrente.
8. Antecedentes conocidos de reacciones de hipersensibilidad a M7824 o sus productos o reacciones conocidas de hipersensibilidad grave a antic. monoclonales (grado ¿3 de la versión 5.0 de los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional contra el Cáncer (National Cancer Institute [NCI] Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version 5.0), cualquier antecedente de anafilaxia o antecedentes recientes (en los últimos 5 meses) de asma no controlada.
9. Enfermedad cardiovascular/cerebrovascular clínicamente significativa, como: accidente cerebrovascular/ictus (<6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (<6 meses antes de la inscripción), angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clase ¿II según la clasificación de la New York Heart Association) o arritmia cardíaca grave.
10. Otras afecciones médicas graves, agudas o crónicas, incluidas colitis inmunitaria, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis inmunitaria o trastornos psiquiátricos, incluidos pensamientos o comportamientos suicidas recientes (en el último año) activos.
11. Exacerbación de enfermedad pulmonar obstructiva crónica o de otra enfermedad respiratoria que requiera hospitalización o que impida el tratamiento del estudio en un plazo de 30 días antes de la aleatorización.
12. Participantes que son candidatos para trasplante de hígado y que pueden recibir el trasplante dentro de un período médicamente aceptable.
13. Tratamiento concomitante con fármacos no permitidos. Son aptos los participantes que hayan completado el tratamiento adyuvante previo >6 meses antes de la aleatorización.
14. No se permite el tratamiento previo con anticuerpos/fármacos dirigidos a las proteínas correguladoras de linfocitos T (puntos de control inmunitario), incluidos, entre otros, anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1, anticuerpo contra el antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico (CTLA-4) o anticuerpo anti-4-1BB, incluida la administración localizada de dichos fármacos.
15. Tratamiento previo con anticuerpos/fármacos dirigidos a los receptores de TGF¿/TGF¿.
16. Radioterapia en un plazo de 14 días distinta a radioterapia ósea paliativa.
17. Tratamiento sistémico con inmunodepresores en los 7 días anteriores al inicio de la intervención del estudio; o uso de algún fármaco en investigación en los 28 días anteriores al inicio de la intervención del estudio.

Refer to protocol section 5.2.

VARIABLES PRINCIPALES Preinclusión de seguridad abierta
1. Aparición de TLD durante el periodo de evaluación de la TLD
Parte aleatorizada doble ciego
1. SSP según RECIST 1.1, evaluada por el CRI
2. SG.

VARIABLES SECUNDARIAS Preinclusión de seguridad abierta
Aparición de AAST y AA
Aparición de anomalías (grado ¿3) en las pruebas analíticas.

Parte aleatorizada doble ciego
1. Respuesta objetiva confirmada según RECIST 1.1, evaluada por el CRI.
2. DdR evaluada según la respuesta completa o respuesta parcial confirmada hasta la progresión de la enfermedad o la muerte, de conformidad con los criterios RECIST 1.1, evaluada por el CRI.
3. Respuesta duradera confirmada de al menos 6 meses, según los criterios RECIST
1.1, evaluada por el CRI.
4. TRO, DdR y SSP evaluadas según RECIST 1.1 por el investigador.
5. Aparición de AAST y AA relacionados con el tratamiento, incluidos los acontecimientos adversos de especial interés.
6. Perfil FC de M7824, en términos de Cfdi y Cmínima para los participantes en el grupo de M7824. Perfil FC de M7824, en términos de ABC0-t, ABC0-¿, Cmáx., tmáx.y t½ para los participantes en la parte de preinclusión de seguridad del estudio solamente.
7. Inmunogenia determinada mediante análisis de anticuerpos antifármaco al inicio y durante el tratamiento para los participantes en el grupo de M7824.

OBJETIVO PRINCIPAL Preinclusión de seguridad abierta: valuar si M7824 2400 mg C3S es seguro y tolerable y confirmar esta dosis como la dosis recomendada para la fase II de la parte aleatorizada doble ciego del estudio.
Parte aleatorizada doble ciego: evaluar la supervivencia sin progresión (SSP) y la supervivencia global (SG) con M7824 en combinación con gemcitabina más cisplatino frente a placebo con gemcitabina más cisplatino en participantes con cáncer de las vías biliares (CVB) avanzado o metastásico que no han recibido quimioterapia/inmunoterapia en el contexto avanzado/metastásico.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿Evaluar la eficacia clínica de M7824, en función de la tasa de respuesta objetiva (TRO).
¿Evaluar la eficacia clínica de M7824, en función de la duración de la respuesta (DdR).
¿Evaluar la eficacia clínica de M7824, en función de la tasa de respuesta duradera (TRD).
¿Evaluar la TRO, la DdR, la TRD y la SSP mediante la lectura del investigador.
¿Evaluar el perfil de seguridad de M7824 o placebo en combinación con gemcitabina más cisplatino.
¿Determinar el perfil farmacocinético (FC) de M7824.
¿Determinar la inmunogenia de M7824 y correlacionarla con la exposición.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Preinclusión de seguridad abierta
1. Desde la aparición de TLD durante el periodo de evaluación de la TLD
Parte aleatorizada doble ciego
1. SSP según RECIST 1.1, evaluada por el CRI, y supervivencia global.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Preinclusión de seguridad abierta
Varios momentos y variables a lo largo del estudio; consulte el protocolo.
Parte aleatorizada doble ciego
Ítems 1 a 5: varios momentos y variables a lo largo del estudio; consulte el protocolo.
Ítems 6 y 7: varios momentos a lo largo del estudio; consulte la tabla 4 del protocolo (Calendario de actividades para biomarcadores, FC y obtención de muestras de inmunogenia: parte aleatorizada doble ciego), página 29/168.

JUSTIFICACION Es un estudio para investigar M7824 en participantes con cáncer de las vías biliares (CVB) en estadio localmente avanzado o metastásico (incluyendo colangiocarcinoma [CCA] intrahepático, CCA extrahepático, cáncer vesicular y cáncer ampular [cáncer de la ampolla de Vater]). La primera opción de tratamiento habitual para el CVB en estadio localmente avanzado o metastásico es una combinación de quimioterapia con gemcitabina y cisplatino. M7824 es un fármaco en investigación que ha sido evaluado para el tratamiento de participantes con distintos tipo de cáncer. El objetivo principal del estudio es analizar la seguridad y tolerancia de M7824 y si funciona bien cuando se administra con quimioterapia. Los participantes recibirán la combinación de quimioterapia junto con M7824 o placebo durante unas 24 semanas (6 meses). Un total de aproximadamente 512 a 524 personas participarán en este estudio. El estudio se realizará en Asia-Pacífico, Europa, Sudamérica y los Estados Unidos y durará hasta 2023.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 512.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO No. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 10/01/2020. FECHA AUTORIZACIÓN 09/01/2020. FECHA DICTAMEN 04/12/2019. FECHA INICIO PREVISTA 31/01/2020. FECHA INICIO REAL 27/01/2020. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 10/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Merck Healthcare KGaA. DOMICILIO PROMOTOR Frankfurter Strasse 250 64293 Darmstadt. PERSONA DE CONTACTO Merck KGaA - Communication Center Merck KGaA. TELÉFONO +34 932275402. FAX +49 6151 72 2000. FINANCIADOR Merck KGaA. PAIS Alemania.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO MADRID SANCHINARRO

CENTRO 2: COMPLEJO UNIVERSITARIO DE SAN CARLOS (*)

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO REINA SOFÍA

CENTRO 5: CENTRE SOCIOSANITARI SANT JORDI DE LA VALL D'HEBRON

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO Y POLITÉCNICO LA FE

CENTRO 7: HOSPITAL SAN PEDRO DE ALCÁNTARA

CENTRO 8: INSTITUT CATALÀ D'ONCOLOGIA - HOSPITAL DURAN I REYNALS

CENTRO 9: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO DE VALENCIA

CENTRO 10: COMPLEJO HOSPITALARIO GREGORIO MARAÑÓN

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO bintrafusp alfa. CÓDIGO M7824. DETALLE Day 1 every three weeks, for up to 2 years in the case of complete response; other wise until criterion for discontinuation is met. PRINCIPIOS ACTIVOS bintrafusp alfa. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO Si. ATC -.

Fuente de datos: REEC.