Fase 2 A, estudio aleatoriamente dividido, abierto, de Nivolumab combinado con Ipilimumab vs. monoterapia con Sunitinib en personas con cáncer de célula renal previamente no tratado y avanzado (no resecable o metastásico).

Fecha: 2017-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-000706-12.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Fase 2 A, estudio aleatoriamente dividido, abierto, de Nivolumab combinado con Ipilimumab vs. monoterapia con Sunitinib en personas con cáncer de célula renal previamente no tratado y avanzado (no resecable o metastásico).

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Fase 2 A, estudio aleatoriamente dividido, abierto, de Nivolumab combinado con Ipilimumab vs. monoterapia con Sunitinib en personas con cáncer de célula renal previamente no tratado y avanzado (no resecable o metastásico).

INDICACIÓN PÚBLICA Supervivencia de pacientes con cáncer de riñón.

INDICACIÓN CIENTÍFICA El objetivo principal del estudio es comparar la tasa de supervivencia (OS) a los 12 meses de Nivolumab combinado con Ipilimumab con monoterapia con Sunitinib en pacientes previamente no tratados y con RCC (Carcinoma de célula renal) de células no claras avanzadas.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Consentimiento informado por escrito
A) Los pacientes deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB / IEC de acuerdo con las directrices reglamentarias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado en el protocolo que no sea parte del cuidado normal del paciente.
B) Los pacientes deben estar dispuestos y capaces de cumplir con las visitas programadas, el horario del tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros requisitos del estudio
2. Población objetivo
A) Confirmación histológica del CCR no claro con un componente de al menos el 50% de células no claras de acuerdo con la clasificación 36 de la OMS
B) Avanzado (no susceptible de cirugía curativa o radioterapia) o CCR metastásico (AJCC Etapa IV)
C) Karnofsky> 70% (Véase el Apéndice 2, 14.2)
D) Enfermedad medible según los criterios RECIST v 1.1 (Véase el Apéndice 3, 14,3) documentado por un informe radiológico Inglés
E) El tejido tumoral (archivo FFPE o adquisición reciente) debe estar disponible y enviado al revisor patológico central (ver Tabla 6) para confirmar el diagnóstico. (Nota: Las muestras de aspiración con aguja fina [FNA] y las muestras de metástasis ósea no son aceptables para dupresentación)
F) Los pacientes con todas las categorías de riesgo serán elegibles para el estudio. Los pacientes serán estratificados para la histología papilar o no papilar de células no claras y el puntaje de riesgo del IMDC. Los pacientes se clasificarán según el estado de riesgo favorable versus intermedio versus pobre al momento del registro de acuerdo con los criterios del CCR Internacional Metastásico Database Consortium (IMDC)
i. Puntuación de rendimiento Karnofsky igual to 70%
ii. Menos de 1 año desde el diagnóstico hasta la asignación al azar
iii. Hemoglobina menor que el límite inferior de la normalidad (LLN)
iv. Concentración de calcio corregida mayor que el límite superior de la normalidad (LSN)
v. Número absoluto de neutrófilos mayor que el LSN
vi. Recuento de plaquetas mayor que el LSN
Si ninguno de los factores anteriores está presente, los sujetos sólo son elegibles para la cohorte de riesgo favorable, si 1-2 factores están presentes los sujetos se clasifican como riesgo intermedio y > 3 factores como de bajo riesgo.
3. Edad y estado reproductivo
a) Mujeres y hombres mayores de 18 años.
b) WOCBP debe tener una prueba de embarazo de suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI / L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 24 horas previas al inicio del fármaco del estudio.
c) Las mujeres no deben estar amamantando
d) WOCBP debe acordar seguir las instrucciones para los métodos de anticoncepción durante un período de 30 días (duración del ciclo ovulatorio) más el tiempo requerido para que el fármaco en investigación se someta a cinco vidas medias. Las vidas medias terminales de Nivolumab e Ipilimumab son hasta 25 días y 18 días, respectivamente. La semivida terminal del metabolito activo de Sunitinib es de hasta 110 horas
i. WOCBP asignado al azar para recibir Nivolumab + Ipilimumab debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 23 semanas (30 días más el tiempo requerido para que Nivolumab se someta a cinco vidas medias) después de la última dosis del fármaco en investigación.
ii. WOCBP asignado al azar para recibir Sunitinib debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 8 semanas (30 días más el tiempo requerido para que el metabolito activo de Sunitinib sufra cinco vidas medias)
e) Los varones que son sexualmente activos con WOCBP deben acordar seguir las instrucciones para los métodos anticonceptivos durante un período de 90 días (duración del cambio de esperma) más el tiempo requerido para que el fármaco en investigación experimente cinco vidas medias. Las semividas terminals de Nivolumab e Ipilimumab son de hasta 25 días y 18 días, respectivamente. La semivida terminal del metabolito activo de Sunitinib es de hasta 110 horas.
i. Los varones asignados al azar a recibir Nivolumab combinado con Ipilimumab que son sexualmente activos con WOCBP deben continuar la anticoncepción durante 31 semanas (90 días más el tiempo requerido para que Nivolumab se someta a cinco vidas medias) después de la última dosis del fármaco en investigación.
ii. Los varones asignados al azar para recibir Sunitinib que son sexualmente activos con WOCBP deben continuar la anticoncepción durante 16 semanas (90 días más el tiempo requerido para que el metabolito activo de Sunitinib se someta a cinco vidas medias) después de la última dosis del fármaco en investigación.
f) Los varones con azoospermia y WOCBP que no son continuamente heterosexuales activos están exentos de las necesidades de anticonceptivos. Sin embargo, deben someterse a pruebas de embarazo como se describe en esta sección.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1)Cualquier metástasis cerebral activa que requiera corticosteroides sistémicos.
2) Tumores con un componente de células claras> 50% Historial Médico y Enfermedades Concurrentes
3)Tratamiento sistémico previo con terapia dirigida al receptor de VEGF o VEGF (incluyendo, pero sin limitarse a, Sunitinib, pazopanib, axitinib, tivozanib y bevacizumab) o tratamiento previo con un inhibidor de mTOR o citoquinas.
4)Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a coestimulación o punto de control de células T
5)Cualquier historia reciente de una enfermedad autoinmune conocida o historia reciente de un síndrome que requirió de corticosteroides sistémicos (equivalente a más de 10 mg de prednisona diariamente) o medicamentos inmunosupresores excepto para síndromes que no se esperaba que se repitieran en ausencia de un desencadenante externo .
Los pacientes con vitiligo o diabetes mellitus tipo I o hipotiroidismo residual debidos a tiroiditis autoinmune que sólo requieran reposición hormonal están autorizados a inscribirse.
6)Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de prednisona equivalentes) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados y las dosis de esteroides suprarrenales de reemplazo> 10 mg diarios de equivalentes de prednisona se permiten en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
7) Insuficiencia suprarrenal incontrolada.
8) Arritmias cardíacas sintomáticas en curso, fibrilación auricular no controlada o prolongación del intervalo QT corregido de Fridericia definido como> 450 ms para los hombres y> 470 ms para las mujeres, donde QTcF = QT / 3¿RR
9) Hipertensión mal controlada (definida como presión arterial sistólica (PAS) ¿ 150 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) ¿ 90 mmHg), a pesar del tratamiento antihipertensivo.
10) Historial de cualquiera de las siguientes condiciones cardiovasculares dentro de los 12 meses de la inscripción:
Angioplastia cardíaca o endoprótesis vascular, infarto de miocardio, angina inestable, cirugía de injerto de by-pass de la arteria coronaria, enfermedad vascular periférica sintomática, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV
11) Historial de accidente cerebrovascular incluyendo ataque isquémico transitorio en los últimos 12 meses.
12) Antecedentes de trombosis venosa profunda (TVP) a menos que se haya tratado adecuadamente con heparina de bajo peso molecular
13)Historial de embolia pulmonar en los últimos 6 meses a menos que sea estable, asintomático y tratado con heparina de bajo peso molecular durante al menos 6 semanas.
14) Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los últimos 6 meses.
15) Herida o úlcera grave que no cicatriza.
16) Evidencia de sangrado activo o susceptibilidad al sangrado; hemorragia significativa dentro de los 30 días previos.
17) Cualquier requisito de anticoagulación, excepto para la heparina de bajo peso molecular.
18) Enfermedad maligna previa activa en los 3 años anteriores, excepto para cánceres curables localmente que aparentemente han sido curados, como cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer superficial de vejiga o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
19) Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
20) Cualquier prueba positiva de hepatitis B o virus de la hepatitis C que indique infección aguda o crónica.
21) Condición médica conocida (p. Ej., Una afección asociada con diarrea o diverticulitis aguda) que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco en estudio o interferiría con la interpretación de los resultados de seguridad.
22) Cirugía mayor (Ej., Nefrectomía) menos de 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
23) Tratamiento anticancerígeno menos de 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio o radioterapia focal paliativa menos de 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
24) Recibir inductores de CYP3A4 concomitantes o inhibidores fuertes de CYP3A4
25) Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de Sunitinib
26) Hipersensibilidad al sunitinib o a cualquiera de los excipientes
27) Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) menor que la LLN evaluada mediante ecocardiografía o adquisición multigados (MUGA).
28) Cualquiera de las siguientes pruebas de laboratorio:
29)Antecedentes de reacción de hipersensibilidad severa a cualquier anticuerpo monoclonal.
30) Los pacientes que son incompetentes para entender y firmar el consentimiento informado.

VARIABLES PRINCIPALES El objetivo principal de este estudio es la tasa de supervivencia general a los 12 meses (OS12) (punto de referencia).

VARIABLES SECUNDARIAS Los criterios de valoración secundarios fueron:
-Tasa de OS a los 6 y 18 meses en población general y subgrupos histológicos y pronósticos.
- Supervivencia general (OS)
- Supervivencia libre de progresión (PFS)
- Tasa de respuesta objetiva (ORR)
- Seguridad / tolerabilidad
- Calidad de Vida (QoL) evaluada por el cuestionario FKSI-DRS.

OBJETIVO PRINCIPAL El objetivo principal del estudio es comparar la tasa de supervivencia (OS) a los 12 meses de Nivolumab combinado con Ipilimumab con monoterapia con Sunitinib en pacientes previamente no tratados y con CCR(Carcinoma de célula renal) avanzadas no claras.

OBJETIVO SECUNDARIO -Comparar la tasa de supervivencia a los 12 meses de Nivolumab combinado con Ipilimumab a la monoterapia con Sunitinib en pacientes con CCR avanzadas no claras previamente no tratados en relación con los subgrupos histológicos.
-Comparar la tasa de supervivencia a los 6 y 18 meses de Nivolumab combinado con Ipilimumab a la monoterapia de Sunitinib en CCR avanzadas no claras previamente no tratadas.
-Duración de la respuesta para ambos brazos y subgrupos.
-Comparar la supervivencia sin progresión (PFS) de Nivolumab combinado con Ipilimumab a la monoterapia de Sunitinib con CCR metastásicas no claras previamente no tratado.
-Comparar los medianOS de Nivolumab combinado con Ipilimumab a monoterapia con Sunitinib en pacientes con CCR metastásicas avanzadas no claras previamente no tratadas (basado en la razón de riesgo)
-Estimar la tasa de respuesta objetiva (ORR) de Nivolumab combinado con Ipilimumab a monoterapia con Sunitinib en pacientes con mCCR previamente no tratados.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN 12 meses después del inicio del tratamiento del paciente.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Los criterios de valoración secundarios fueron:
-Tasa de OS a los 6 y 18 meses en población general y subgrupos histológicos y pronósticos.
- Supervivencia general (OS)
- Supervivencia libre de progresión (PFS)
- Tasa de respuesta objetiva (ORR)
- Seguridad / tolerabilidad
- Calidad de Vida (QoL) evaluada por el cuestionario FKSI-DRS.

JUSTIFICACION El propósito del presente estudio consiste en averiguar la eficacia (si funciona bien el medicamento), la seguridad y la tolerabilidad del medicamento denominado Nivolumab (Opdivo®) en combinación con Ipilimumab (Yervoy®) vs. Sunitinib (Sutent®).
Nivolumab e Ipilimumab pertenecen a una familia de nuevas sustancias, llamadas inmunoterapias o inhibidores de control, que activan su sistema inmunológico para atacar el tejido tumoral.
Nivolumab (Opdivo®) fue aprobado por la US Food and Drug Administration Authority (FDA) para tratar el melanoma avanzado (cáncer de la piel) y el avanzado cáncer de pulmón.
Ipilimumab (Yervoy®) fue aprobado por la FDA, por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y otras autoridades sanitarias, para el tratamiento de melanoma avanzado (cáncer de la piel con lesiones oscuras).
Sunitinib, es una molécula pequeña o y un inhibidor de la tirosina quinasa que bloquea la señalización celular y por eso desencadena la muerte de las células tumorales y reduce la vascularización tumoral. Sunitinib está aprobado para el tratamiento de carcinoma de células renales (cáncer de riñón).
En el presente estudio, usted será tratado/a sea con Nivolumab en combinación con Ipilimumab (Grupo A) o con Sunitinib (Grupo B). La asignación a uno de los dos grupos se llevará a cabo aleatoriamente, es decir asignación al azar. La probabilidad de recibir un medicamento u otro es del 50%, respectivamente.
Una comisión ética independiente ha evaluado el objetivo del estudio clínico, los procedimientos y ha dado su aprobación.
En el presente estudio clínico participará un total de 306 pacientes. Si usted reúne todos los criterios para la participación quedará incluido/a en el estudio.Su participación durará unos 5 años. La duración exacta dependerá de la respuesta al tratamiento.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 306.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD No. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA No. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II Si. FASE III No. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 31/07/2017. FECHA DICTAMEN 26/07/2017. FECHA INICIO PREVISTA 01/05/2017. FECHA INICIO REAL 26/11/2018. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 04/03/2019.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Goethe University Frankfurt. DOMICILIO PROMOTOR Theodor-Stern-Kai 7 60590 Frankfurt. PERSONA DE CONTACTO Leon Research S.L. - Rocio Garcia Cañamaque. TELÉFONO 0034 987 261 064. FAX 0034 97 2160243. FINANCIADOR Bristol-Myers Squibb , Goethe University Frankfurt. PAIS Alemania.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

CENTRO 2: HOSPITAL UNIVERSITARI VALL D'HEBRON

CENTRO 3: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: SUNITINIB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN Sutent. DETALLE Subjects should discontinue study therapy upon evidence of further progression,
defined as an additional 10% or greater increase in tumor burden volume from time
of initial progression (including all target lesions and new measurable lesions). PRINCIPIOS ACTIVOS SUNITINIB. FORMA FARMACÉUTICA Cápsula dura. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: NIVOLUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN OPDIVO. NOMBRE CIENTÍFICO Nivolumab. DETALLE Nivolumab 3 mg/kg combined with Ipilimumab 1 mg/kg every 3 weeks for 4 doses followed by Nivolumab flat dose of 240 mg IV every 2 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS NIVOLUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01XC17 - NIVOLUMAB.

MEDICAMENTO 3: IPILIMUMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE INTERVENCIÓN YERVOY. NOMBRE CIENTÍFICO Ipilimumab. DETALLE Nivolumab 3 mg/kg combined with Ipilimumab 1 mg/kg every 3 weeks for 4 doses followed by Nivolumab flat dose of 240 mg IV every 2 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS IPILIMUMAB. FORMA FARMACÉUTICA Concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L01XC11 - IPILIMUMAB.

Fuente de datos: REEC.