Evaluar si copanlisib en combinación con tratamiento estándar es superior al tratamiento estándar solo, para comprobar si copanlisib mejora la respuesta estándar al tratamiento en en pacientes con linfoma no Hodgkin indolente tras recaída.

Fecha: 2016-01. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2015-001088-38.

TIPO Ensayo Clínico.

TITULO PÚBLICO Evaluar si copanlisib en combinación con tratamiento estándar es superior al tratamiento estándar solo, para comprobar si copanlisib mejora la respuesta estándar al tratamiento en en pacientes con linfoma no Hodgkin indolente tras recaída.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Ensayo fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico del inhibidor PI3K intravenoso Copanlisib en combinación con inmunoquimioterapia estándar versus inmunoquimioterapia estándar en pacientes con linfoma no Hodgkin indolente tras recaída - CHRONOS-4.

INDICACIÓN PÚBLICA Linfoma no Hodgkin indolente tras recaída.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Pacientes con linfoma indolente no Hodgkin tras recaída.

CRITERIOS INCLUSIÓN -Principales criterios de inclusión:
Diagnóstico histológico confirmado de LNH indolente CD20 positivo con subtipo histológico limitado a:
oLinfoma folicular (LF) G1, G2, o G3a
oLinfoma de linfocitos pequeños con un recuento absoluto de linfocitos < 5 × 109/l en el momento del diagnóstico y en el momento de la inclusión
oLinfoma linfoplasmocítico / macroglobulinemia de Waldenström (LLP/MW)
oLinfoma de la zona marginal (LZM) (esplénico, ganglionar o extraganglionar)
-Los pacientes deben haber presentado recaída después de un mínimo de 1 línea de tratamiento anterior, que incluyera rituximab y agentes alquilantes. Un tratamiento previo se define por uno de los siguientes supuestos: un mínimo de 2 meses de tratamiento con un único agente; un mínimo de 2 ciclos consecutivos de poliquimioterapia; trasplante autólogo; radioinmunoterapia. Se aceptará la exposición previa a inhibidores de la PI3K siempre que no haya resistencia (suspensión del tratamiento por motivos distintos a progresión de la enfermedad).
-Los pacientes sin MW deben tener al menos una lesión medible bidimensionalmente (que no debe haber sido irradiada previamente), de acuerdo con la clasificación de Lugano.
-Los pacientes con MW que no tengan al menos una lesión medible bidimensionalmente en la evaluación radiológica basal deben presentar enfermedad medible, definida por la presencia de la paraproteína inmunoglobulina M (IgM), con un nivel máximo de IgM mayor o igual a 2 veces el límite superior de la normalidad.
-Pacientes de ambos sexos mayor o igual a 18 años.
-Estado funcional del ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) menor o igual a 2.
-Esperanza de vida mínima de 3 meses.
-Disponibilidad de tejido tumoral fresco y/o tejido tumoral de archivo en el momento de la selección.
-Valores analíticos basales aceptables, según evaluación en los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
-Fracción de eyección ventricular izquierda mayor o igual a 50 %.

CRITERIOS EXCLUSIÓN Criterios principales de exclusión:
-Diagnóstico confirmado histológicamente de linfoma folicular (LF) de grado 3b o enfermedad con transformación, o leucemia linfocítica crónica. En los pacientes con sospecha clínica de transformación de la enfermedad, se recomienda una biopsia de tejido fresco.
-Resistencia a rituximab en cualquier línea de tratamiento (definiéndose la resistencia como ausencia de respuesta o progresión en los 6 meses posteriores al último ciclo de un tratamiento que contenga rituximab).
-Diabetes mellitus de tipo I o II con HbA1c > 8,5 % o glucemia plasmática en ayunas > 160 mg/dl en la selección.
-Antecedentes o presencia de enfermedad pulmonar intersticial o deterioro grave de la función pulmonar (según el criterio del investigador).
-Diagnóstico de afectación linfomatosa del sistema nervioso central.
-Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
-Infección por los virus de la hepatitis B (VHB) y de la hepatitis C (VHC). Serán elegibles los pacientes con marcadores serológicos de inmunización frente al VHB debido a vacunación (HBsAg negativo, anti-HBc negativo y anti-HB positivo).
-Insuficiencia cardíaca congestiva de clase > II de la New York Heart Association (NHYA).
-Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 150 mm Hg o presión arterial diastólica > 90 mm Hg a pesar del tratamiento médico óptimo).

VARIABLES PRINCIPALES El criterio principal de valoración del ensayo es la SLP (progresión basada en revisión central o muerte si la muerte ocurre antes de la progresión). El análisis se realizará cuando se llegue a 273 acontecimientos de SLP en LF.

VARIABLES SECUNDARIAS Secondary efficacy variables are objective response rate (ORR), duration of response (DOR), complete response rate (CRR), time to progression (TTP), time to next anti-lymphoma treatment (TTNT), overall survival (OS, 5 year survival rate), time to improvement and the time to deterioration in disease-related symptoms - physical (disease-related symptoms - physical (DRS-P)) of at least 3 points of lymphoma as measured by the FLymSI-18 questionnaire (FLymSI = NCCN-FACT Lymphoma Symptom Index).

OBJETIVO PRINCIPAL Fase de pre inclusión de seguridad
Objetivo principal es determinar:
La dosis recomendada para la fase III (DRF3) de copanlisib en combinación con inmunoquimioterapia estándar (rituximab y bendamustina [R-B] o rituximab, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona [R-CHOP]) que se utilizará en la parte de la fase III subsiguiente del estudio.

Parte de la fase III (ensayo controlado y aleatorizado)
El objetivo principal es evaluar:
Si copanlisib en combinación con inmunoquimioterapia estándar es superior a la inmunoquimioterapia estándar en la prolongación de la supervivencia libre de progresión (SLP), en pacientes con linfoma no Hodgkin indolente tras recaída, que han recibido una o más líneas de tratamiento, incluidos rituximab y agentes alquilantes, y para quienes la combinación de rituximab con bendamustina o CHOP representa una opción terapéutica válida.

OBJETIVO SECUNDARIO Fase de pre inclusión de seguridad
Los objetivos secundaros son evaluar (para paciente que están en tratamiento tras el Ciclo 1):
Indicadores radiológicos y clínicos de la eficacia del tratamiento
Seguridad y tolerabilidad de copanlisib en combinación con R-B/R-CHOP

Parte de la fase III (ensayo controlado y aleatorizado)
Los objetivos secundaros son evaluar:
Otros indicadores radiológicos y clínicos de la eficacia del tratamiento [tasa de respuesta objetiva (TRO), duración de la respuesta (DR), tasa de respuesta completa (TRC), tiempo transcurrido hasta la progresión (THP), tiempo transcurrido hasta el siguiente tratamiento para el linfoma (THST), supervivencia global (SG, tasa de supervivencia a los 5 años), tiempo transcurrido hasta la mejoría y el tiempo transcurrido hasta el empeoramiento de los síntomas relacionados con la enfermedad, físicos (SRE-F)]
Seguridad y tolerabilidad de copanlisib en combinación con R-B/R-CHOP.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN El análisis se realizará cuando se llegue a 273 acontecimientos de SLP en LF.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN El análisis se realizará cuando se llegue a 273 acontecimientos de SLP en LF.

JUSTIFICACION El objetivo de este ensayo es evaluar si el fármaco en estudio (copanlisib) en combinación con inmunoquimioterapia estándar (rituximab en combinación con bendamustina [R-B] y rituximab en combinación con una combinación de 4 fármacos: ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona [R-CHOP]) es seguro y eficaz si lo comparamos con placebo (tratamiento simulado) en combinación con inmunoquimioterapia estándar (R-B o R-CHOP) en pacientes con linfoma no Hodgkin de linfocitos B indolente tras recaída, que han recibido una o más líneas de tratamiento y que han estado expuestos anteriormente a rituximab y fármacos alquilantes. Los pacientes deben necesitar y poder recibir inmunoquimioterapia y no deben ser resistentes a rituximab. El presente estudio consta de dos partes: La parte de pre inclusión de seguridad y la parte de fase III.
El objetivo de la parte de pre inclusión de seguridad de este estudio en el que se le solicita que participe consiste en evaluar si el fármaco del ensayo (copanlisib) en combinación con inmunoquimioterapia estándar (rituximab en combinación con bendamustina [R-B] y rituximab en combinación con una combinación de 4 fármacos, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina y prednisona [R-CHOP]) es seguro y a qué nivel de dosis del fármaco en estudio (copanlisib - 45 mg o 60 mg) los pacientes pueden tolerar el tratamiento de combinación del estudio. Además de encontrar un nivel de dosis seguro y tolerable para la parte de la fase III del estudio, también se evaluará la eficacia en pacientes que sigan recibiendo el tratamiento del estudio durante la parte de pre inclusión de seguridad.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 700.

PROPÓSITO

DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 17/06/2016. FECHA AUTORIZACIÓN 12/01/2016. FECHA DICTAMEN 23/11/2015. FECHA INICIO PREVISTA 29/04/2016. FECHA INICIO REAL 13/09/2016. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 27/06/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Bayer AG. DOMICILIO PROMOTOR Bayer Pharma AG, S102, Level 2, Room 156 13342 Berlin. PERSONA DE CONTACTO Bayer Clin. Trials Contact CTP Team. TELÉFONO 0034 . 900102372. FAX . FINANCIADOR Bayer HealthCare AG. PAIS Alemania.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDA. LOCALIDAD CENTRO MAJADAHONDA. PROVINCIA MADRID. COMUNIDAD AUTÓNOMA MADRID. SITUACION Activo.

CENTRO 2: HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNIC I PROVINCIAL DE BARCELONA. LOCALIDAD CENTRO BARCELONA. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Finalizado.

CENTRO 3: Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia L'Hospitalet (ICO). LOCALIDAD CENTRO Hospitalet de Llobregat, L'. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 27/06/2017.

CENTRO 4: COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL DE MÁLAGA

NOMBRE CENTRO COMPLEJO HOSPITALARIO REGIONAL DE MÁLAGA. LOCALIDAD CENTRO Málaga. PROVINCIA MALAGA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ANDALUCIA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 21/06/2017.

CENTRO 5: COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA

NOMBRE CENTRO COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO A CORUÑA. LOCALIDAD CENTRO Coruña, A. PROVINCIA CORUÑA. COMUNIDAD AUTÓNOMA GALICIA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 26/06/2017.

CENTRO 6: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA. LOCALIDAD CENTRO Murcia. PROVINCIA MURCIA. COMUNIDAD AUTÓNOMA MURCIA. SITUACION Inactivo.

CENTRO 7: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA

NOMBRE CENTRO HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA. LOCALIDAD CENTRO Zaragoza. PROVINCIA ZARAGOZA. COMUNIDAD AUTÓNOMA ARAGON. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 26/07/2017.

CENTRO 8: Institut Català d'Oncologia Badalona (ICO)

NOMBRE CENTRO Institut Català d'Oncologia Badalona (ICO). LOCALIDAD CENTRO Badalona. PROVINCIA BARCELONA. COMUNIDAD AUTÓNOMA CATALUÑA. SITUACION Activo. FECHA ACTIVACIÓN 12/06/2017.

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO Copanlisib. CÓDIGO BAY84-1236. DETALLE 12 months. PRINCIPIOS ACTIVOS Copanlisib. FORMA FARMACÉUTICA Liofilizado para solución para perfusión. HUÉRFANO No.

Fuente de datos: REEC.