Estudio multicéntrico de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia del tratamiento de combinación de BL-8040 y G-CSF en comparación con placebo y G-CSF para la movilización de células madre hematopoyéticas para el trasplante autólogo en pacientes con mieloma múltiple. Estudio GENESIS.

Fecha: 2019-07. Area: Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2018-001715-79.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia del tratamiento de combinación de BL-8040 y G-CSF en comparación con placebo y G-CSF para la movilización de células madre hematopoyéticas para el trasplante autólogo en pacientes con mieloma múltiple.
Estudio GENESIS.

ESTADO Reclutando.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Cáncer [C04].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA Si.

RESULTADOS No.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio multicéntrico de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia del tratamiento de combinación de BL-8040 y G-CSF en comparación con placebo y G-CSF para la movilización de células madre hematopoyéticas para el trasplante autólogo en pacientes con mieloma múltiple.
Estudio GENESIS.

INDICACIÓN PÚBLICA Recolección de células madre para trasplante de médula ósea en sujetos con cáncer de células sanguíneas.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Movilización de células madre hematopoyéticas en el mieloma múltiple.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Los pacientes deben tener entre 18 y 78 años.
2. Los pacientes deben haber firmado un consentimiento informado antes de participar en el estudio.
3. Mieloma múltiple histológicamente confirmado antes de la inclusión y aleatorización.
4. Al menos una semana (7 días) a partir de último ciclo de inducción de quimioterapia de combinación/múltiples agentes (por ejemplo, KRD [carfilzomib, lenalidomida, dexametasona] o VRD [bortezomib, lenalidomida, dexametasona]) o a partir de la última quimioterapia de agente único (por ejemplo, lenalidomida, pomalidomida, bortezomib, dexametasona, etc.) antes de la primera dosis de G-CSF para movilización.
5. Elegible para trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (auto-HCT) según el criterio del investigador.
6. Los pacientes deben estar en la primera o segunda CR (incluyendo CR y SCR) o PR (incluyendo PR y VGPR).
7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.
8. Función adecuada de los órganos como se define a continuación:
a. Hematología:
¿ Recuento de glóbulos blancos de más de 2,5 x 109/l,
¿ Recuento absoluto de neutrófilos de más de 1,5 x 109/l
¿ Recuento de plaquetas de más de 100 x 109/l
b. Función renal:
¿ Creatinina en suero ¿2,2 mg/dl o valor de depuración de creatinina (CrCl) de ¿ 50 ml/min mediante ecuación MDRD, lo que sea más estricto.
c. Función hepática:
¿ ALT y/o AST ¿ 2,5 x ULN
¿ Bilirrubina total ¿ 2 x ULN a menos que el paciente tenga la enfermedad de Gilbert
d. Prueba de coagulación:
¿ INR o PT: ¿1,5 x ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
¿ aPTT: ¿1,5 x ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
9. Los pacientes deben usar anticoncepción efectiva:
a. Los pacientes femeninos no deben tener posibilidades de procrear o, si tienen posibilidades de procrear, deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas previas a la toma del medicamento del estudio. Si la prueba de embarazo en orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero. La prueba de embarazo en suero debe ser negativa para que el paciente sea elegible. Sin posibilidad de procrear se define como (por motivos que no sean médicos):
¿ ¿45 años de edad y no ha tenido menstruaciones durante más de 2 años.
¿ Amenorreica durante > 2 años sin una histerectomía y ooforectomía y un valor de hormona foliculoestimulante (FSH) en el rango posmenopáusico luego de evaluación previa al ensayo (chequeo).
¿ Posthisterectomía, ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o ligadura bilateral de trompas al menos 6 semanas antes de la selección. La histerectomía u ooforectomía documentada debe ser confirmada con la historia clínica o confirmado mediante ultrasonido. La ligadura de trompas debe ser confirmada con la historia clínica, de lo contrario el paciente debe estar dispuesto a usar dos métodos de barrera adecuados durante todo el estudio, comenzando con la visita de selección 120 días después de la última dosis de la terapia de estudio. La información se debe registrar apropiadamente dentro de los documentos fuente del centro.
b. Los pacientes masculinos deben estar de acuerdo en usar un método adecuado de anticoncepción comenzando con la primera dosis de la terapia de estudio hasta 30 días después de la última dosis del fármaco de estudio.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Historial previo de HCT autólogo o alogénico.
2. Obtenciones anteriores fallidas de HSC o intentos de obtención.
3. Pacientes cuyo producto de aféresis tendrá que ser aún más seleccionado y purificado.
4. Si ha tomado alguno de los medicamentos concomitantes enumerados a continuación, factores de crecimiento o agentes estimulantes dentro del periodo de lavado designado:
a. Dexametasona: 7 días
b. Talidomida: 7 días
c. Lenalidomida: 7 días
d. Pomalidomida: 7 días
e. Bortezomib: 7 días
f. Carfilzomib: 7 días
g. G-CSF: 14 días
h. GM-CSF o Neulasta®: 21 días
i. Agentes estimulantes de la eritropoyetina o eritrocitos: 30 días
j. Eltrombopag, romiplostim o agentes estimulantes de plaquetas: 30 días
k. Carmustina (BCNU): 42 días/6 semanas
l. Daratumumab: 28 días
5. Recibido >6 ciclos de exposición a lenalidomida durante toda la vida.
6. Recibido >8 ciclos de combinaciones de agente alquilante.
7. Recibido > 6 ciclos de melfalán.
8. Recibido tratamiento previo con radioinmunoterapia (por ejemplo, radionúclidos, holmio).
9. Planes para recibir tratamiento de mantenimiento dentro de los 60 días posteriores al trasplante (por ejemplo, Lenalidomida, Bortezomib, Pomalidomida, Talidomida, Carfilzomib, etc.).
10. Ha recibido una vacuna viva en los 30 días previos al inicio planeado de la terapia de estudio. Están permitidas las vacunas contra la gripe estacional que no contengan virus vivos.
11. Metástasis del SNC o meningitis carcinomatosa activa conocida.
12. Un historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al BL-8040, G-CSF u otros agentes utilizados en el estudio.
13. Tiene una infección activa o no controlada que requiere terapia sistémica.
14. Tiene una neoplasia adicional que está progresando o requiere tratamiento activo.
15. Presenta una enfermedad preexistente que imposibilita la participación en el estudio.
16. Participa actualmente en un estudio y recibe un tratamiento de estudio, o bien ha participado en el estudio de un fármaco en fase de investigación y ha recibido un tratamiento del estudio o usado un producto en fase de investigación en las 4 semanas anteriores a la primera administración del tratamiento.
17. Saturación de O2 < 92 % (en aire ambiental).
18. Historial personal o familiar de síndrome del QT largo o taquicardia ventricular polimorfa en entorchado (Torsade de Pointes).
19. Historial de síncope sin explicación, síncope de una etiología cardíaca no corregida o historial familiar de muerte cardíaca súbita.
20. Infarto de miocardio, CABG, stent arterial coronario o cerebral y/o angioplastia, derrame cerebral, cirugía cardíaca, u hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva en los 3 meses previos, angina de pecho clase >2 o insuficiencia cardíaca de la NYHA clase >2.
21. ECG en la selección que muestre QTcF > 470 ms y/o PR > 280 ms.
22. Obstrucción AV Mobitz II de 2. º grado, obstrucción AV 2:1, obstrucción AV de alto grado u obstrucción completa del corazón, a menos que el paciente tenga un marcapasos implantado o desfibrilador cardíaco implantable (ICD) con capacidades de recuperación del ritmo.
23. Tiene antecedentes o signos actuales de cualquier enfermedad, tratamiento o anomalía en los análisis que pudiese confundir los resultados del ensayo, interferir en la participación del paciente en la totalidad del ensayo o provocar que la participación del paciente no sea beneficiosa para este, según la opinión del investigador responsable.
24. Tiene trastornos psiquiátricos conocidos o abuso de sustancias que interferirían en el cumplimiento de los requisitos del ensayo.
25. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o procrear hijos dentro de la duración proyectada del ensayo, comenzando con la visita de selección hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo. Las mujeres con una prueba de embarazo positiva dentro de las 72 horas previas a la selección.
26. Tiene un historial conocido de VIH (anticuerpos de VIH 1/2).
27. Tiene hepatitis B activa conocida (por ejemplo, antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactive) o hepatitis C (por ejemplo, se detecta virus de la hepatitis C [HCV] RNA [cualitativo]).
28. Hepatitis B o C no tratada o tratada sin éxito.

VARIABLES PRINCIPALES La proporción de pacientes que movilizan ¿6 x 106 células CD34+/kg con hasta 2 sesiones de aféresis en preparación para el auto-HCT después de la administración única de BL-8040 + G-CSF o placebo + G-CSF.

VARIABLES SECUNDARIAS - Proporción de pacientes que movilizan ¿2 x 10^6 células CD34+/kg con 1 sesiones de aféresis
- Proporción de pacientes que movilizan ¿6 x 10^6 células CD34+/kg con 1 sesiones de aféresis
Criterios Económicos: La utilización de recursos hasta el prendimiento y 100 días después del trasplante.

OBJETIVO PRINCIPAL Demostrar la superioridad de una dosis de BL-8040 + G-CSF sobre el placebo + G-CSF para movilizar ¿6 x 106 células CD34+/kg en hasta 2 sesiones de aféresis en preparación para trasplante de células hematopoyéticas autólogas (auto-HCT) en pacientes con MM.

OBJETIVO SECUNDARIO ¿La superioridad de una dosis de BL-8040+G-CSF sobre el placebo + G-CSF para movilizar ¿2x10,000,000 células CD34+/kg en 1 sesión de aféresis en preparación para trasplante de células hematopoyéticas autólogas en pacientes con MM
¿La superioridad de una dosis de BL-8040+G-CSF sobre el placebo+ G-CSF para movilizar ¿6 x10,000,000 células CD34+/kg en 1 sesión de aféresis en preparación para trasplante de células hematopoyéticas autólogas en pacientes con MM
¿Evaluar de manera descriptiva la comparabilidad entre los efectos de BL-8040 + G-CSF y el placebo + G-CSF sobre el tiempo al prendimiento de neutrófilos, prendimiento de plaquetas y al último de los dos
¿Evaluar de manera descriptiva la comparabilidad entre los efectos de BL-8040 + G-CSF y el placebo + G-CSF sobre la durabilidad del injerto a los 60 días, 100 días, 6y12 meses posteriores al trasplante
¿Que el uso de BL-8040+G-CSF sobre el placebo+G-CSF tiene como resultado una reducción del uso de recursos y un ahorro de costes.

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Junio 2020.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Junio 2020.

JUSTIFICACION El mieloma múltiple es una afección en la que hay una proliferación de células plasmáticas malignas derivadas de un solo clon en la médula ósea. El mieloma múltiple es la segunda neoplasia hematológica más común y representa aproximadamente el 13% de todas las neoplasias hematológicas. La media de edad de los pacientes al momento del diagnóstico es de aproximadamente 65 años. Las características clínicas comunes del mieloma múltiple son dolor óseo y fracturas patológicas secundarias a lesiones líticas, insuficiencia renal, fatiga secundaria a anemia e infecciones recurrentes.

En el pasado, con la quimioterapia convencional (melfalan y prednisona), el pronóstico era una media de supervivencia general de 24 a 30 meses. En la década de 1980, se introdujeron altas dosis de quimioterapia y terapia de rescate de células madre mediante trasplante de células hematopoyéticas autólogas, y desde entonces los ensayos aleatorios han demostrado una ventaja de supervivencia para esta modalidad en comparación con la quimioterapia convencional. La introducción de la talidomida representó un hito importante en el tratamiento del mieloma, y la posterior disponibilidad de sus análogos lenalidomida y pomalidomida, e inhibidores del proteasoma como el bortezomib y el carfilzomib han ampliado aún más las opciones terapéuticas. Actualmente, los datos de supervivencia media superan los 45 a 60 meses con esta novedosa terapia.

Se ha demostrado que el trasplante de células hematopoyéticas autólogas en mielomas múltiples mejora la supervivencia libre de eventos y la supervivencia general en comparación con la quimioterapia convencional sola en pacientes no tratados previamente con mieloma múltiple de riesgo estándar.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE No. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 207.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA No. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS No. FARMACOGENÉTICA No. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA Si. FASE I No. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 05/08/2019. FECHA AUTORIZACIÓN 31/07/2019. FECHA DICTAMEN 05/07/2019. FECHA INICIO PREVISTA 17/06/2019. FECHA INICIO REAL 26/08/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 24/06/2020.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR BioLineRx Ltd. DOMICILIO PROMOTOR Modi'in Technology Park, 2 HaMa'ayan Street 7177871 Modi'in. PERSONA DE CONTACTO BioLineRx Ltd. - Clinical Trial Manager. TELÉFONO +972 8 642-9100. FAX +972 8 642-9117. FINANCIADOR BioLineRx Ltd. PAIS Israel.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

CENTRO 2: CLINICA UNIVERSIDAD DE NAVARRA

CENTRO 3: HOSPITAL RAMÓN Y CAJAL

CENTRO 4: HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE

CENTRO 5: HOSPITAL CLÍNIC DE BARCELONA

MEDICAMENTOS

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. NOMBRE CIENTÍFICO BL-8040. DETALLE 2 injections (Day 4&6). PRINCIPIOS ACTIVOS motixafortide (pINN). FORMA FARMACÉUTICA Polvo para solución inyectable. HUÉRFANO No. ATC -.

Fuente de datos: REEC.