Estudio en fase I/III, aleatorizado y de grupos paralelos para evaluar la eficacia, la farmacocinética y la seguridad de CT-P13 subcutáneo y CT-P13 intravenoso en pacientes con artritis reumatoide activa.

Fecha: 2017-07. Area: Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

DATOS GENERALES

IDENTIFICADOR 2016-002125-11.

TIPO Ensayo.

TITULO PÚBLICO Evaluar la eficacia, la farmacocinética y la seguridad de CT-P13 subcutáneo y CT-P13 intravenoso en pacientes con artritis reumatoide activa.

ESTADO EC Finalizado.

ÁREA TERAPÉUTICA Enfermedades [C] - Enfermedades músculoesqueléticas [C05].

SEXO Ambos.

INCLUYE PLACEBO Si.

BAJO NIVEL INTERVENCIÓN No.

ENFERMEDAD RARA No.

RESULTADOS Si.

INFORMACIÓN

TITULO CIENTÍFICO Estudio en fase I/III, aleatorizado y de grupos paralelos para evaluar la eficacia, la farmacocinética y la seguridad de CT-P13 subcutáneo y CT-P13 intravenoso en pacientes con artritis reumatoide activa.

INDICACIÓN PÚBLICA Artritis reumatoide.

INDICACIÓN CIENTÍFICA Artritis reumatoide activa.

CRITERIOS INCLUSIÓN 1. Pacientes varones y mujeres de 18 a 75 años, ambos inclusive.
2. El paciente tiene un diagnóstico de AR de acuerdo con los criterios de clasificación del ACR/EULAR de 2010 [Aletaha et al 2010] desde al menos 6 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio (día 0).
3. El paciente presenta enfermedad activa, definida por la presencia de 6 o más articulaciones inflamadas (de 28 evaluadas), 6 o más articulaciones dolorosas (de 28 evaluadas) y una concentración sérica de PCR >0,6 mg/dl en la selección. Si el valor de PCR obtenido en la selección es inexplicable o inesperado y no concuerda con la actividad clínica de la AR de acuerdo con la evaluación del investigador o una prueba reciente, se podrá repetir la prueba en una ocasión durante el periodo de selección.
4. El paciente ha completado al menos 3 meses de tratamiento con metotrexato oral o parenteral a razón de 12,5 a 25 mg/semana y está recibiendo tratamiento con metotrexato a una dosis estable de entre 12,5 y 25 mg/semana desde como mínimo 4 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio (día 0).
5. El paciente presenta una función renal y hepática adecuada en la selección, definida por los siguientes resultados de bioquímica clínica:
¿ Creatinina sérica <1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o un aclaramiento de creatinina calculado >50 ml/min (según la fórmula de Cockcroft-Gault).
¿ Alanina aminotransferasa sérica <2,5 veces el LSN.
¿ Aspartato aminotransferasa sérica <2,5 veces el LSN.
¿ Bilirrubina total en suero <2 veces el LSN.
6. El paciente presenta los siguientes resultados de los análisis de hematología en la selección:
¿ Hemoglobina >=8,5 g/dl (unidades del SI [Sistema internacional de unidades]: >=85 g/l o 5,28 mmol/l)
¿ Recuento de leucocitos >=3,5 × 103 células/µL (unidades del SI: >=3,5 × 109 células/l)
¿ Recuento de neutrófilos >=1,5 × 103 células/µl (unidades SI: >=1,5 × 109 células/l)
¿ Recuento de plaquetas >=100 × 103 células/µl (unidades SI: >=100 × 109 células/l)
7. El paciente tiene capacidad para entender por completo la naturaleza y el propósito del estudio, incluidos los posibles riesgos y efectos secundarios, colaborar con el investigador, comprender instrucciones verbales y escritas y cumplir los requisitos de todo el estudio.
8. El paciente (o en su caso, su representante legal) está informado de la naturaleza y el objetivo del estudio, incluidos los posibles riesgos y efectos secundarios, se le ha dado tiempo suficiente y la oportunidad de leer y entender esta información, y ha firmado y fechado el documento de consentimiento informado antes de su inclusión en el estudio.
9. Tanto si es varón como mujer, el paciente y sus parejas en edad fértil se comprometen a utilizar uno de los siguientes métodos anticonceptivos médicamente aceptables durante el estudio y durante 6 meses después de suspender el fármaco del estudio (exceptuando las mujeres sin capacidad de tener hijos y los varones esterilizados):
¿ Anticonceptivos de barrera (preservativo masculino, preservativo femenino o diafragma con gel espermicida).
¿ Anticonceptivos hormonales (implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, parches transdérmicos o anillos anticonceptivos).
¿ Dispositivo intrauterino
Los pacientes, tanto varones como mujeres y sus parejas, que se hayan sometido a una esterilización quirúrgica menos de 6 meses antes de la fecha del consentimiento informado deben comprometerse a utilizar algún método anticonceptivo médicamente aceptable.
Se considera que no están en edad fértil las mujeres posmenopáusicas que han tenido su última menstruación más de 12 meses antes de la fecha del consentimiento informado.

CRITERIOS EXCLUSIÓN 1. Pacientes hayan recibido previamente producto biológico para tto AR.
2. Pacientes alérgicos a cualquier excipiente infliximab o cualquier otra proteína murina y/o humana o con hipersensibilidad a productos que contienen inmunoglobulinas.
3. Pacientes presencia activa o antecedentes de alguna infección:
¿ Presencia activa o antecedentes de infección crónica por virus hepatitisC o VIH 1 o 2 o infección actual por virus hepatitisB
¿ Infección aguda con necesidad de tto con antibióticos orales las 2 sem anteriores o inyección parenteral de antibióticos las 4 sem anteriores 1ª admin fármaco estudio (D0)
¿ Cualquier otra infección seria los 6 meses anteriores 1ª admin fármaco estudio (D0)
¿ Herpes zóster recurrente u otra infección crónica o recurrente las 6 sem anteriores 1ª admin fármaco estudio (D0)
¿ Infecciones granulomatosas pasadas o actuales u otra infección severa o crónica
4. Paciente presenta una o más de las enfermedades siguientes:
¿ Paciente clasificado como obeso (índice de masa corporal >=35 kg/m2)
¿ Diabetes mellitus no controlada, incluso después del tratamiento con insulina.
¿ Hipertensión no controlada (definida PA sistólica >=160 mm Hg o PA diastólica >=100 mm Hg)
¿ Cualquier otra enfermedad inflamatoria o reumática
¿ Antecedentes de cualquier neoplasia maligna los 5 años anteriores 1ª admin fármaco estudio (D0), salvo carcinoma escamoso cervicouterino in situ, carcinoma basocelular cutáneo o carcinoma epidermoide cutáneo completamente extirpados y curados.
¿ Antecedentes linfoma, enfermedad linfoproliferativa o hiperplasia de médula ósea.
¿ Insuficiencia cardíaca clase III o IV NYHA, enfermedad cardíaca severa no controlada o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores 1ª admin fármaco estudio (D0).
¿ Antecedentes de trasplante de órganos, incluido un injerto o trasplante de córnea.
¿ Cualquier enfermedad respiratoria clínicamente significativa no controlada, como por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, bronquiectasias o derrame pleural.
¿ Diagnóstico previo o síntomas indicativos de trastornos desmielinizantes, tales como esclerosis múltiple y síndrome de Guillain-Barré.
¿ Incapacidad física severa (incapaz de ocuparse de los cuidados personales normales, AR con estado funcional de clase 4 del ACR o ausencia de beneficios previsibles de la medicación).
¿ Cualquier enfermedad que afecte de manera significativa al sistema nervioso y que pueda interferir en la evaluación del investigador de las puntuaciones de la actividad de la enfermedad, incluidos los recuentos de articulaciones.
¿ Cualquier otra afección médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica, que pueda aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o la admin del producto en investigación o que pueda interferir en la interpretación de los resultados del estudio.
5. Pacientes hayan recibido o tengan previsto recibir cualquiera de los siguientes medicamentos o ttos prohibidos:
¿ Cualquier fármaco biológico para el tto de la AR.
¿ Corticosteroides intraarticulares las 4 sem anteriores a la primera admin fármaco estudio (D0). Se permitirá que los pacientes reciban glucocorticoides por vía oral o parenteral (=<10 mg de prednisona/prednisolona al día o equivalente) y antiinflamatorios no esteroideos, siempre que haya recibido una dosis estable durante al menos 4 sem antes 1ª admin fármaco estudio (D0). Además, los pacientes podrán recibir preparados de glucocorticoides de baja potencia de aplicación tópica, ótica u oftálmica, siempre que se admin con arreglo a las instrucciones indicadas en la ficha técnica del producto.
¿ FARME, excepto metotrexato, lo que incluye hidroxicloroquina, cloroquina o sulfasalazina, en las 4 sem anteriores a la primera admin del fármaco del estudio (D0).
¿ Alquilantes admin los 12 meses previos 1ª admin fármaco estudio (D0).
¿ Vacunas de microorganismos vivos o atenuados admin las 4 sem previas 1ª admin fármaco estudio (D0).
¿ Cualquier vacuna de microorganismos vivos o atenuados cuya admin esté programada en el momento 1ª admin fármaco estudio (D0).
¿ Procedimientos quirúrgicos, incluida cirugía ósea o articular o sinovectomía (como artrodesis y artroplastia), realizados en las 12 sem anteriores 1ª admin fármaco estudio (D0) o programados para los 6 meses posteriores 1ª admin fármaco estudio (D0)
6. Paciente historia actual o previa abuso alcohol o drogas.
7. Pacientes hayan recibido tto con cualquier otro dispositivo o medicamento en investigación clínica en las 4 sem previas a la 1ª admin fármaco estudio (D0) o en el periodo equivalente a 5 semividas, lo que suponga más tiempo.
8. Paciente sea una mujer actualmente embarazada o en período de lactancia, o tenga previsto quedarse embarazada o dar el pecho en los 6 meses siguientes a la última admin fármaco estudio.
9. Pacientes, en opinión médico general o investigador, no deberían participar estudio.
Criterios exclusión TB revisados según prot. enmienda v2.1 de 13Ene17.

VARIABLES PRINCIPALES Evaluaciones de la eficacia: Criterio de valoración principal de la parte 2
¿ Variación con respecto al inicio de la actividad de la enfermedad medida con la puntuación DAS28 (PCR) en la semana 22.

Evaluaciones farmacocinéticas: Criterio de valoración principal de la parte 1
Se evaluará el siguiente criterio de valoración principal de la FC en estado estacionario entre la semana 22 y la semana 30:
¿ AUC¿ Área bajo la curva de concentración-tiempo en estado estacionario entre la semana 22 y la semana 30.

VARIABLES SECUNDARIAS Evaluaciones de la eficacia: Criterios de valoración secundarios de la parte 1 y la parte 2
Se analizarán los criterios de valoración secundarios de la eficacia siguientes:
¿ Componentes individuales de la puntuación DAS28
¿ DAS28 (PCR) y DAS28 (VSG)
¿ Componentes individuales de la puntuación ACR
¿ ACR 20, 50 y 70
¿ Respuesta ACR híbrida.
¿ Proporción de pacientes con buena respuesta, definida según los criterios de respuesta EULAR.
¿ SDAI y CDAI
¿ Cuestionario de evaluación de la salud (HAQ)
¿ Cuestionario de salud abreviado de 36 apartados (SF-36) (solo parte 2)

Evaluaciones farmacocinéticas: Criterio de valoración principal de la parte 1
Se evaluarán los criterios secundarios de valoración de la FC siguientes entre la semana 22 y la semana 30:
¿ Cmáx Concentración sérica máxima observada
¿ MRT Tiempo medio de permanencia
¿ CL Aclaramiento después de la administración IV
¿ CL/F Aclaramiento aparente después de la administración SC
¿ BA Biodisponibilidad (absoluta y/o relativa)

Se analizará el criterio secundario de valoración de la FC siguiente hasta la semana 54:
¿ Cvalle Concentración valle

Criterios de valoración secundarios de la parte 2
Se evaluarán los criterios secundarios de valoración de la FC siguientes entre la semana 22 y la semana 30:
¿ AUC¿ Área bajo la curva de concentración-tiempo en estado estacionario entre la semana 22 y la semana 30
¿ Cmáx Concentración sérica máxima observada

Se analizará el criterio secundario de valoración de la FC siguiente hasta la semana 54:
¿ Cvalle Concentración valle

Evaluaciones farmacodinámicas:
Criterios de valoración secundarios de la parte 1 y la parte 2
Se determinarán los parámetros FD siguientes para CT-P13 SC y CT-P13 IV como criterios de valoración secundarios de la FD (hasta la semana 54):
¿ Factor reumatoide (FR)
¿ Anticuerpos contra el péptido citrulinado cíclico (anti-PCC)
¿ PCR
¿ VSG

Evaluación de biomarcadores (opcional en la parte 2): En los pacientes que firmen un formulario de consentimiento informado aparte para la evaluación de biomarcadores, se extraerá una muestra de sangre para la evaluación de cualquier genotipo necesario antes de la administración el día 0 de la semana 0. Uno de estos genes es Fc¿RIIIa.

Se realizarán evaluaciones de la seguridad mediante evaluaciones de la inmunogenicidad, control de la hipersensibilidad (incluido el control de la hipersensibilidad retardada), determinaciones de los signos vitales (incluido presión arterial, frecuencias cardíaca y respiratoria y temperatura corporal), peso, análisis de liberación de interferón ¿, radiografías de tórax, análisis de hepatitis B y C y VIH-1 y 2, hallazgos en la exploración física, ECG, EA (incluidos los EA serios), eventos adversos de interés especial (reacciones relacionadas con la infusión/hipersensibilidad/reacciones anafilácticas, hipersensibilidad retardada, reacciones en el sitio de inyección, infecciones y neoplasias malignas), análisis clínicos, pruebas de embarazo, dolor local determinado con una escala analógica visual (EAV) de 100 mm, signos y síntomas de TB y medicamentos previos y concomitantes.
En caso de que se produzca hipersensibilidad retardada transcurridas 24 horas desde la administración del fármaco del estudio, incluidas reacciones semejantes a la enfermedad del suero (mialgia con fiebre o exantema, artralgia, linfadenopatía, erupción cutánea o edema), se realizarán además las evaluaciones siguientes a fin de determinar la presencia de enfermedad del suero durante el periodo del estudio;
¿ Inmunogenicidad
¿ Análisis clínicos
¿ Complemento (C3 y C4) y complemento hemolítico total.

OBJETIVO PRINCIPAL Parte 1
¿ Encontrar la dosis óptima de CT-P13 SC durante las 30 primeras semanas, determinada por el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC¿) en estado estacionario entre las semanas 22 y 30.
Parte 2
¿ Demostrar que CT-P13 SC no es inferior a CT-P13 IV en cuanto a eficacia en la semana 22, lo que se determinará por la respuesta clínica conforme a la variación basal con respecto al inicio de la actividad de la enfermedad medida con la puntuación de actividad de la enfermedad con recuento de 28 articulaciones (DAS28) (proteína C reactiva [PCR]).

OBJETIVO SECUNDARIO Parte 1
¿ Evaluar la eficacia, la farmacocinética (FC), la farmacodinámica (FD) y la seguridad global de CT-P13 SC en comparación con CT-P13 IV hasta la semana 54.
Parte 2
¿ Evaluar la eficacia, FC, FD y seguridad global de CT-P13 SC en comparación con CT-P13 IV (durante las 30 primeras semanas)
¿ Evaluar la eficacia, FC, FD y seguridad global de CT-P13 SC hasta la semana 54
Objetivo terciario para la parte 2
¿ Evaluar los biomarcadores (opcional).

MOMENTOS PRINCIPALES DE EVALUACIÓN Eficacia primary será valorada por la variación con respecto al inicio de la actividad de la enfermedad medida con la puntuación DAS28 (PCR) en la semana 22.

MOMENTOS SECUNDARIOS DE EVALUACIÓN Eficacia Secundaria será evaluada en los momentos especificados en la tabla de eventos.
Los objetivos secundarios para evaluar la PC serán realizados durante el periodo de tratamiento hasta la semana 54, con muestras de sangre para análisis obtenidas en los momentos especificados en la table de eventos.
La evaluaciones de eficacia, farmacodinámica, seguridad y biomarcadores serán realizadas en los momento especificados en la tabla de eventos.

JUSTIFICACION Artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica que causa dolor, rigidez e inflamación de articulaciones. Tto habitual de AR consiste en antiinflamatorios no esteroideos (AINE), inhibidores selectivos de COX-2 (coxibs), corticosteroides, fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad (FARME) y fármacos biológicos. Opciones no farmacológicas son fisioterapia y terapia ocupacional, asesoramiento dietético, ttos psicosociales y cirugía.
Finalidad del estudio, de investigación, es averiguar dosis óptima de CT-P13 subcutáneo (SC) y evaluar eficacia, farmacocinética (FC), farmacodinamia (FD) y seguridad global de CT-P13 SC en comparación con CT P13 intravenoso (IV).
Consta de dos partes:
¿ Parte1, diseñada para averiguar dosis óptima de CT-P13 SC; está previsto aleatorizar en el estudio a unos 40 (como mín 24) varones y mujeres con AR activa.
¿ Parte2, diseñada para averiguar la ausencia de inferioridad en la eficacia entre CT-P13 SC e IV; está previsto aleatorizar en este estudio a unos 218 varones y mujeres con AR activa. Los pacientes españoles participarán únicamente en la parte2 del estudio.
CT-P13 IV (infliximab) es un biosimilar de Remicade aprobado en la UE y Remicade (infliximab) autorizado en EE.UU. Infliximab se desarrolló inicialmente para infusión IV. Celltrion, Inc. está desarrollando una nueva formulación SC de infliximab como alternativa a la pauta IV; esta inyección SC de infliximab suele requerir menos de 2 minutos. Las posibles ventajas de tal administración son la mayor comodidad del paciente, el mejor cumplimiento, la disminución del tiempo de preparación en la farmacia y la optimización de los recursos médicos. La disponibilidad de una formulación SC de infliximab aumentará las opciones de tto para los pacientes, en particular para los que deseen administrarse ellos mismos el tto. Este estudio multicéntrico y de grupos paralelos está diseñado para evaluar eficacia, FC, FD, seguridad y biomarcadores entre CT-P13 SC e IV.

POBLACIÓN

VOLUNTARIOS SANOS No. PACIENTES Si. POB. VULNERABLE Si. MUJERES USAN ANTICONCEPTIVOS Si. MUJERES NO USAN ANTICONCEPTIVOS No. MUJERES EMBARAZADAS No. MUJERES EN PERÍODO DE LACTANCIA No. SITUACIÓN DE URGENCIA No. SUJETOS INCAPACES DE OTORGAR CONSENTIMIENTO No. INTRAÚTEROS No. PREMATUROS No. RECIEN NACIDOS No. PREESCOLAR No. NIÑOS No. ADOLESCENTES No. ADULTOS Si. MAYORES DE 64 Si. MENORES DE 18 No. TOTAL 258.

PROPÓSITO

ATENCIÓN PRIMARIA No. ATENCIÓN ESPECIALIZADA No. HOSPITALIZACIÓN No. MÉDICO No. FARMACÉUTICO No. HISTORIAL CLÍNICO No. BASES DE DATOS No. OTRAS FUENTES No. DIAGNÓSTICO No. PROFILAXIS No. TRATAMIENTO Si. SEGURIDAD Si. EFICACIA Si. FARMACOCINÉTICA Si. FARMACODINÁMICA Si. BIOEQUIVALENCIA No. DOSIS Si. FARMACOGENÉTICA Si. FARMACOGENÓMICA No. FARMACOECONÓMICA No. FASE I Si. FASE II No. FASE III Si. FASE IV No.

CALENDARIO

FECHA PUBLICACIÓN 02/11/2017. FECHA AUTORIZACIÓN 06/07/2017. FECHA DICTAMEN 19/05/2017. FECHA INICIO PREVISTA 13/09/2017. FECHA INICIO REAL 16/10/2017. FECHA FIN ESPAÑA 28/02/2019. FECHA FIN GLOBAL 15/04/2019. FECHA ÚLTIMA ACTUALIZACIÓN 02/09/2019. FECHA FIN RECLUTAMIENTO 31/10/2017.

PROMOTOR

NOMBRE PROMOTOR Celltrion, Inc. DOMICILIO PROMOTOR 23, Academy-ro 22014 Yeonsu-gu, Incheon. PERSONA DE CONTACTO Sung Young Lee. TELÉFONO 900834223. FAX +82 32 8506543. FINANCIADOR NA. PAIS Corea del Sur.

CENTROS

CENTRO 1: HOSPITAL CLÍNICO UNIVERSITARIO VIRGEN DE LA ARRIXACA

CENTRO 2: HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO GREGORIO MARAÑÓN

CENTRO 3: HOSPITAL UNIVERSITARIO REGIONAL DE MÁLAGA

CENTRO 4: HOSPITAL VIRGEN MACARENA

CENTRO 5: HOSPITAL SANITAS CIMA

CENTRO 6: HOSPITAL UNIVERSITARIO DE CANARIAS (H.U.C)

CENTRO 7: HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZ

CENTRO 8: HOSPITAL DE LA SANTA CREU I SANT PAU

CENTRO 9: HOSPITAL UNIVERSITARIO DR. PESET ALEIXANDRE

CENTRO 10: HOSPITAL MATERNO-INFANTIL DEL H.U. REINA SOFÍA

CENTRO 11: HOSPITAL UNIVERSITARIO A CORUÑA

MEDICAMENTOS

MEDICAMENTO 1: INFLIXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Experimental. CÓDIGO CT-P13. DETALLE Part 1 - 54 weeks and Part 2 - 54 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS INFLIXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Solución inyectable en jeringa precargada. HUÉRFANO No. ATC -.

MEDICAMENTO 2: INFLIXIMAB

TIPO INTERVENCIÓN Comparador. NOMBRE INTERVENCIÓN REMSIMA. CÓDIGO CT-P13. DETALLE Part 1 - 54 weeks, Part 2 - 54 weeks. PRINCIPIOS ACTIVOS INFLIXIMAB. FORMA FARMACÉUTICA Polvo para concentrado para solución para perfusión. HUÉRFANO No. ATC L04AB02 - INFLIXIMAB.

Fuente de datos: REEC.